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乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，2015年中国新发女性乳腺癌病例约30.4万，死亡约7万余例。自1978年第1代铂类药物上市，铂类药物成为临床上最常用的一类化疗药物，其对乳腺癌、直肠癌、胃癌等多种癌症具有良好的抗肿瘤活性。本文仅对铂类药物在乳腺癌的应用进行分享。研究结果表明，铂类药物进入人体细胞后会与很多胞内物质结合，其中大部分结合物能够产生细胞毒性或者毒副作用。现在比较一致的观点认为铂类药物直接作用于DNA，与DNA形成加合物，限制DNA的解旋从而抑制DNA的复制。由于癌细胞比正常细胞增殖快，DNA合成迅速，并且癌细胞应对受损DNA的修复功能不完善，因此，癌细胞比正常细胞对铂药的细胞毒作用更敏感，从而显示出良好的抗肿瘤作用。自第1代铂类药物上市来，铂类药物的新药开发已经有了40多年的发展历程。目前已有了第三代铂类药物。第2代与第1代铂类药物顺铂相比，具有等效、低毒的特点，而第3代铂类药物更具有高效、低毒、不易交叉耐药的特点。常用铂类药物见下表。新辅助治疗指在实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身治疗。新辅助治疗后能够缩小肿瘤，降低临床分期，增加手术机会，并可评估药物疗效，指导患者后续治疗的选择。由于HER-2阳性乳腺癌的侵袭性强，预后差。对于此类患者应以抗HER-2靶向治疗为基础，曲妥珠单抗或双靶向治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）联合紫杉类和铂类药物化疗可作为优先推荐方案之一。常用方案为TCbH/TCH+P；TCbH：多西他赛75mg/ｍ2，静脉滴注，第１天；卡铂AUC＝6，静脉滴注，第1天；21d为1个周期，共6个周期。曲妥珠单抗首剂8mg/kg，以后6mg/kg，静脉滴注，每3周1次，共1年。TCH+P：TCbH+帕妥珠单抗首剂840mg，以后420mg，静脉滴注，每３周１次，共１年。临床上在对于HER-2阴性的局部晚期乳腺癌患者的治疗中，除了推荐使用蒽环类、紫杉类的常规方案外，还可以选择含铂方案作为新辅助化疗方案。常用给药方案为：AT-NP：多柔比星/表柔比星+多西他赛+序贯（长春瑞滨+顺铂）；AC-TP:多柔比星/表柔比星+环磷酰胺+序贯（多西他赛+顺铂）。正常细胞可通过同源重组修复断裂的DNA双链，而在BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞中存在同源重组修复功能缺陷，DNA双链断裂无法有效修复。铂类药物可引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，导致细胞凋亡，因此对于具有BRCA基因突变的患者，使用铂类药物有较好的疗效。有研究表明，在BRCA基因突变的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌中，应用顺铂单药进行新辅助治疗病理学完全缓解（pCR）率为61.0%。挽救化疗的目的是控制疾病进展，改善患者生活质量，延长生存时间。铂类常与紫杉类、蒽环类、卡培他滨等药物联合用于治疗。1、对于HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者，可在选用紫杉醇为基础药物治疗上增加铂类药物，提高治疗效果，且对于HER-2表达水平越高的患者，治疗效果越明显。2、对于HER-2阴性乳腺癌患者，铂类药物有着较高的治疗有效率，常用于既往蒽环类和紫杉类治疗失败的患者及三阴性乳腺癌患者的联合治疗方案中。常用的含铂化疗方案见下表。铂类化疗药物常见的不良反应包括骨髓抑制、消化道毒性、肾毒性和神经毒性等，大多数不良反应经对症处理后可获得缓解。为铂类药物最为常见的不良反应，其严重程度与药物剂量直接相关，临床表现为血小板减少、白细胞数量下降等，严重时红细胞数量也会受到影响。对于高龄、感染以及体能状况差的患者，可预防性使用粒细胞集落刺激因子，一般在化疗后24~48h后使用，推荐剂量5ug·kg-1·d-1。主要表现为恶心、呕吐、纳差、腹泻、腹痛等症状，其中顺铂导致的恶心、呕吐最为常见。针对消化道毒性的处理，通常给予预防性止吐药物主要包括5-羟色胺受体拮抗剂、神经激肽受体、多巴胺受体拮抗剂和糖皮质激素等。大剂量持续使用铂类药物可造成肾脏不可逆损害，其中顺铂的肾毒性最为显著，其次为卡铂和奈达铂，奥沙利铂和洛铂的肾毒性均不明显。因此，肾功能不全的乳腺癌患者应避免使用顺铂，可选择使用奥沙利铂或洛铂。铂类药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会引起正常神经细胞的坏死和凋亡，从而引起外周神经毒性、中枢神经毒性和植物神经毒性等；其中奥沙利铂的神经毒性发生率相对较高。针对神经毒性，可给予加巴喷丁、卡马西平治疗，维生素B1和维生素B6等药物，从而缓解患者的神经毒性症状。[1] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 铂类药物晚期乳腺癌应用专家共识(2020版)[J]. 中国综合临床,2021,37(2):97-105.[2] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志,2020,42(10):781-797.[3] 管晓翔,谢晖.三阴性乳腺癌含铂方案临床应用专家共识(2021版)[J].中华肿瘤防治杂志,2021,28(12):885-890.
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