张建鑫主治医师
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抗Her-2 ADC耐药后怎么办？
2026-03-25阅读:342
来源：爱爱医 / 责任编辑：点滴管
对于许多携带HER2突变的晚期肺癌患者来说，抗体偶联药物（ADC）如T-DXd（德曲妥珠单抗）是一线治疗的“王牌武器”[1]。它能精准地将强效化疗药送入癌细胞，疗效显著。然而，和大多数靶向治疗一样，耐药问题总会浮出水面。当ADC失效后，很多患者和家属会陷入焦虑和迷茫：路是不是走到头了？另一大类同样针对HER2的靶向药——口服的TKI（酪氨酸激酶抑制剂，如宗艾替尼、波齐替尼等[2]），还有机会吗？
长期以来，医学界有一个常见的担忧：既然都是针对同一个靶点（HER2），如果一种药耐药了，是不是意味着靶点本身“失灵”或“丢失”了，那么同靶点的其他药物也会跟着失效？
近期一项重要的研究带来了颠覆性的答案：不一定！ADC耐药后，TKI完全可能继续有效。
ADC耐药后，TKI为什么有效？
这就像对付一个上了锁的堡垒，ADC和TKI用的是两种完全不同的“破门”方式。ADC像一枚“智能生物导弹”，它依靠抗体（导弹的导航头）精准识别并粘附在癌细胞表面的HER2蛋白上，然后进入细胞内部释放化疗弹头，从内部摧毁癌细胞。而TKI则更像一把直接作用于锁芯的“钥匙”，它进入细胞后，直接结合在HER2蛋白的“开关”（激酶结构域）上，强行把它关上，从而阻断驱动癌细胞生长的信号。正因为攻击方式不同，癌细胞对它们产生抵抗的“策略”也大相径庭。
研究表明，癌细胞对ADC耐药的方式五花八门，但大多并不破坏HER2这个“靶子”本身，而是通过别的“花招”：
1.对付“弹头”：癌细胞可能学会了对ADC携带的化疗药物（德曲替星）不敏感，比如扔掉帮助药物起效的“帮手蛋白”（SLFN11），或者增强了“排污泵”（如MRP1）的功能，快速把药物排出细胞[3]。但HER2信号本身仍是活跃的。
2.改变“门锁”形状：癌细胞可能在HER2蛋白上（特别是抗体结合的区域）产生新的小突变。这就像稍微改变了门锁的锁眼，导致ADC的“导航头”（曲妥珠单抗）无法识别和结合，导弹无法附着。但这把“变形的锁”，其内部的“开关”功能可能依然完好。
3.“改头换面”：癌细胞还可能启动一种叫做“上皮-间质转化”的程序，让自己变得更具侵袭性、更难被杀死，这是一种更广泛的耐药方式。
关键在于，无论以上哪种方式，癌细胞驱动自身疯狂生长的核心引擎——HER2信号通路，在绝大多数情况下并没有被关闭。HER2蛋白这个“开关”本身依然存在，并且处于“打开”的状态。
这就给TKI留下了绝佳的机会。既然“开关”还在，并且是开着的，那么直接去关掉这个开关的TKI药物，就依然能发挥作用。实验证实，无论是实验室培养的耐药细胞，还是来自ADC耐药患者的肿瘤样本，它们对多种TKI药物都保持了高度的敏感性[4]。临床数据也支持这一点：在已经接受过ADC治疗且进展的患者中，换用TKI药物如宗艾替尼，依然能看到约25%-40%的肿瘤显著缩小，疗效与未使用过ADC的患者群体相似[5]。
这对患者意味着什么？
1.希望之窗并未关闭：ADC耐药绝不等于HER2靶向治疗的道路被完全堵死。TKI是一个非常重要且有效的后续选择。治疗序列可以是：化疗 → ADC → TKI，这为患者争取了更长的、有质量的生存时间。
2.治疗需要“精准”接力：未来的方向是找出对每种药物最可能有效的患者。这就需要通过基因检测（血液或组织），在耐药后分析癌细胞的“新招数”。比如，如果能检测到HER2蛋白结合区的特定突变，那么换用TKI就是明确的选择。即使没有发现特定突变，鉴于HER2通路通常仍活跃，尝试TKI也是合理的策略。
3.从“一刀切”到“个性化”：这项研究深刻体现了现代肿瘤“精准治疗”的内涵——不仅仅是根据最初的基因突变选药，更要在治疗过程中动态监测肿瘤的进化，根据其不断变化的弱点，灵活切换作用机制不同的武器。
总结
总结来说，抗HER-2 ADC耐药后，不仅“能”考虑使用TKI，而且这已成为一个具有坚实科学依据和临床数据支持的标准策略。 它打破了“同靶点药物必然交叉耐药”的旧观念，为患者铺就了更长的治疗之路。当一种武器效果减弱时，另一种攻击原理不同的武器很可能正是打开新局面的钥匙。患者和医生都应保有这份信心，通过积极的检测和序贯治疗，与癌症进行更有智慧的周旋。
参考文献
[1] Auvert E, Douez E, Jolivet L, Witkowski T, Jallas AC, Boursin F and Denevault-Sabourin C. Development of Optimized Exatecan-Based Immunoconjugates with Potent Antitumor Efficacy in HER2-Positive Breast Cancer. J Med Chem 2025; 68: 19122-19142.
[2] Graziani EI, Sung M, Ma D, Narayanan B,Gerber HP and Sapra P. PF-06804103, A Site-specific Anti-HER2 Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of HER2-expressing Breast, Gastric, and Lung Cancers. Mol Cancer Ther 2020; 19: 2068-2078.
[3] Li BT, Michelini F, Misale S, Cocco E, Baldino L, Cai Y, Shifman S, N, Rudin CM and Scaltriti M. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov 2020; 10: 674-687.
[4] Nilsson MB, Le X, Poteete A, Yu X, He J, Huang Q, Wang J, Kittler R and Heymach JV. Loss of payload sensitivity and other mechanisms of resistance to T-DXd in HER2-mutant NSCLC: implications for subsequent responsiveness to HER2 TKIs. J Thorac Oncol 2026;
[5] Tu P, Li G, Zou W, Xu C and Wang J. Advances in Antibody-Drug Conjugates for Endometrial Cancer. Mol Cancer Ther 2025; 24: 993-1004.
长期以来，医学界有一个常见的担忧：既然都是针对同一个靶点（HER2），如果一种药耐药了，是不是意味着靶点本身“失灵”或“丢失”了，那么同靶点的其他药物也会跟着失效？
近期一项重要的研究带来了颠覆性的答案：不一定！ADC耐药后，TKI完全可能继续有效。
ADC耐药后，TKI为什么有效？
这就像对付一个上了锁的堡垒，ADC和TKI用的是两种完全不同的“破门”方式。ADC像一枚“智能生物导弹”，它依靠抗体（导弹的导航头）精准识别并粘附在癌细胞表面的HER2蛋白上，然后进入细胞内部释放化疗弹头，从内部摧毁癌细胞。而TKI则更像一把直接作用于锁芯的“钥匙”，它进入细胞后，直接结合在HER2蛋白的“开关”（激酶结构域）上，强行把它关上，从而阻断驱动癌细胞生长的信号。正因为攻击方式不同，癌细胞对它们产生抵抗的“策略”也大相径庭。
研究表明，癌细胞对ADC耐药的方式五花八门，但大多并不破坏HER2这个“靶子”本身，而是通过别的“花招”：
1.对付“弹头”：癌细胞可能学会了对ADC携带的化疗药物（德曲替星）不敏感，比如扔掉帮助药物起效的“帮手蛋白”（SLFN11），或者增强了“排污泵”（如MRP1）的功能，快速把药物排出细胞[3]。但HER2信号本身仍是活跃的。
2.改变“门锁”形状：癌细胞可能在HER2蛋白上（特别是抗体结合的区域）产生新的小突变。这就像稍微改变了门锁的锁眼，导致ADC的“导航头”（曲妥珠单抗）无法识别和结合，导弹无法附着。但这把“变形的锁”，其内部的“开关”功能可能依然完好。
3.“改头换面”：癌细胞还可能启动一种叫做“上皮-间质转化”的程序，让自己变得更具侵袭性、更难被杀死，这是一种更广泛的耐药方式。
关键在于，无论以上哪种方式，癌细胞驱动自身疯狂生长的核心引擎——HER2信号通路，在绝大多数情况下并没有被关闭。HER2蛋白这个“开关”本身依然存在，并且处于“打开”的状态。
这就给TKI留下了绝佳的机会。既然“开关”还在，并且是开着的，那么直接去关掉这个开关的TKI药物，就依然能发挥作用。实验证实，无论是实验室培养的耐药细胞，还是来自ADC耐药患者的肿瘤样本，它们对多种TKI药物都保持了高度的敏感性[4]。临床数据也支持这一点：在已经接受过ADC治疗且进展的患者中，换用TKI药物如宗艾替尼，依然能看到约25%-40%的肿瘤显著缩小，疗效与未使用过ADC的患者群体相似[5]。
这对患者意味着什么？
1.希望之窗并未关闭：ADC耐药绝不等于HER2靶向治疗的道路被完全堵死。TKI是一个非常重要且有效的后续选择。治疗序列可以是：化疗 → ADC → TKI，这为患者争取了更长的、有质量的生存时间。
2.治疗需要“精准”接力：未来的方向是找出对每种药物最可能有效的患者。这就需要通过基因检测（血液或组织），在耐药后分析癌细胞的“新招数”。比如，如果能检测到HER2蛋白结合区的特定突变，那么换用TKI就是明确的选择。即使没有发现特定突变，鉴于HER2通路通常仍活跃，尝试TKI也是合理的策略。
3.从“一刀切”到“个性化”：这项研究深刻体现了现代肿瘤“精准治疗”的内涵——不仅仅是根据最初的基因突变选药，更要在治疗过程中动态监测肿瘤的进化，根据其不断变化的弱点，灵活切换作用机制不同的武器。
总结
总结来说，抗HER-2 ADC耐药后，不仅“能”考虑使用TKI，而且这已成为一个具有坚实科学依据和临床数据支持的标准策略。 它打破了“同靶点药物必然交叉耐药”的旧观念，为患者铺就了更长的治疗之路。当一种武器效果减弱时，另一种攻击原理不同的武器很可能正是打开新局面的钥匙。患者和医生都应保有这份信心，通过积极的检测和序贯治疗，与癌症进行更有智慧的周旋。
参考文献
[1] Auvert E, Douez E, Jolivet L, Witkowski T, Jallas AC, Boursin F and Denevault-Sabourin C. Development of Optimized Exatecan-Based Immunoconjugates with Potent Antitumor Efficacy in HER2-Positive Breast Cancer. J Med Chem 2025; 68: 19122-19142.
[2] Graziani EI, Sung M, Ma D, Narayanan B,Gerber HP and Sapra P. PF-06804103, A Site-specific Anti-HER2 Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of HER2-expressing Breast, Gastric, and Lung Cancers. Mol Cancer Ther 2020; 19: 2068-2078.
[3] Li BT, Michelini F, Misale S, Cocco E, Baldino L, Cai Y, Shifman S, N, Rudin CM and Scaltriti M. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov 2020; 10: 674-687.
[4] Nilsson MB, Le X, Poteete A, Yu X, He J, Huang Q, Wang J, Kittler R and Heymach JV. Loss of payload sensitivity and other mechanisms of resistance to T-DXd in HER2-mutant NSCLC: implications for subsequent responsiveness to HER2 TKIs. J Thorac Oncol 2026;
[5] Tu P, Li G, Zou W, Xu C and Wang J. Advances in Antibody-Drug Conjugates for Endometrial Cancer. Mol Cancer Ther 2025; 24: 993-1004.
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