张建鑫主治医师
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来源：爱爱医 / 责任编辑：点滴管
子宫内膜癌近年来已成为妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病[1]，其发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势。
近期发表在《BMJ》上的这篇综述文章全面总结了子宫内膜癌在风险评估、分子分型及治疗策略方面的最新进展[2]，为临床实践和未来研究方向提供了重要参考。以下从几个方面对文章内容进行解读和评论。
流行病学与种族差异
文章指出，子宫内膜癌的发病率在全球范围内持续上升，尤其是在北美、欧洲等地区。肥胖、生育模式改变（如少育或不育）以及雌激素暴露等因素是主要的风险因素。值得注意的是，非子宫内膜样亚型（如浆液性癌和癌肉瘤）的发病率在非西班牙裔黑人和亚裔人群中增长尤为显著。这一趋势提示我们，不同人群的发病机制可能存在差异，需要更深入的研究来解析其背后的生物学和社会经济因素。
种族差异在子宫内膜癌的预后中表现得尤为突出。尽管校正子宫切除率后，黑人与白人女性的发病率差异有所减小，但黑人患者的死亡率仍然显著更高。这种差异不仅与肿瘤生物学特性（如更高比例的高危组织学类型）有关，还涉及医疗资源获取、诊断延迟以及社会文化因素等多方面问题。例如，超声检查中子宫内膜厚度的诊断标准可能未充分考虑黑人女性中子宫肌瘤和非子宫内膜样癌的高发情况，导致诊断延误。这些发现强调了在临床研究和公共卫生政策中需更加关注健康公平性。
分子分型的革命性进展
子宫内膜癌的分子分型是近年来最重要的进展之一。基于癌症基因组图谱（TCGA）的研究，子宫内膜癌被分为四种分子亚型：POLE超突变型、微卫星不稳定（MSI）型、拷贝数低（NSMP）型和拷贝数高（p53异常）型。这种分型不仅具有预后价值，还能指导个体化治疗。例如，POLE突变型患者预后良好，可能无需辅助治疗；而p53异常型患者则更具侵袭性，需强化治疗。
分子分型的临床应用已从研究走向实践。欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）和国际妇产科联盟（FIGO）的最新指南均将分子分型纳入风险分层和治疗推荐中。例如，PORTEC-4a试验根据分子分型调整辅助治疗策略，POLE突变型患者被降级为观察，而p53异常型患者则接受更积极的放疗。这种精准医疗模式显著优化了治疗选择，避免了过度或不足治疗。
治疗策略的突破
1. 免疫治疗
免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌治疗中取得了显著成果，尤其是针对MSI-H/dMMR（错配修复缺陷）亚型的患者。KEYNOTE-158和GARNET试验显示，单药帕博利珠单抗或多塔利单抗的客观缓解率超过40%，部分患者甚至达到完全缓解[3]。对于微卫星稳定（MSS）型患者，联合治疗（如仑伐替尼+帕博利珠单抗）在KEYNOTE-775试验中展现了生存获益，但一线治疗中的LEAP-001试验未能达到非劣效终点，提示仍需进一步优化 联合策略。
更令人振奋的是，免疫治疗已前移至一线治疗。NRG-GY018和RUBY试验表明，在化疗基础上加入免疫治疗可显著延长无进展生存期（PFS），尤其是dMMR患者。这些成果标志着子宫内膜癌治疗模式的根本转变。
2. 靶向治疗
激素治疗：对于雌激素受体（ER）阳性的低级别肿瘤，激素治疗（如孕激素或芳香酶抑制剂）仍是重要选择。近年来，联合靶向药物（如mTOR抑制剂依维莫司或CDK4/6抑制剂）进一步提高了疗效。例如，PALEO试验中，帕博西尼联合来曲唑将PFS从3个月延长至8.3个月。
HER2靶向治疗：HER2过表达在子宫浆液性癌中较为常见。曲妥珠单抗联合化疗在II期试验中显示出生存获益，而抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗（T-DXd）的客观缓解率高达57.5%，为复发患者提供了新选择[4]。
PARP抑制剂：尽管在卵巢癌中广泛应用，PARP抑制剂在子宫内膜癌中的疗效仍在探索中。DUO-E试验中，度伐利尤单抗联合奥拉帕利作为维持治疗显著延长了PFS，提示其在特定人群中的潜力。
3. 抗体偶联药物（ADC）
ADC是当前研究的热点，靶向HER2、TROP2、FRα等抗原的药物已进入临床试验阶段。例如，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，靶向TROP2的抗体偶联药物）在复发子宫内膜癌中的缓解率为22%，展现了良好的应用前景[5]。
未来挑战与研究方向
尽管取得了显著进展，子宫内膜癌的管理仍面临诸多挑战：
1. 种族差异的机制：需进一步探索生物学因素（如肿瘤微环境、基因变异）与社会因素的交互作用，并设计针对性的干预措施。
2. 分子分型的优化：现有分型仍需细化，例如NSMP亚型中的异质性较大，可能需要更多生物标志物（如L1CAM、CTNNB1突变）来进一步分层。
3. 治疗耐药性：免疫治疗和靶向治疗的耐药机制尚不明确，联合策略（如免疫+PARP抑制剂）的优化是未来重点。
4. 早期诊断和预防：对于癌前病变（如EIN），需开发更有效的非手术治疗方案（如联合二甲双胍或新型激素疗法），以满足年轻患者的生育需求。
总结
这篇文章系统梳理了子宫内膜癌从流行病学到精准治疗的全面进展。分子分型的引入和免疫靶向治疗的突破，使得子宫内膜癌成为妇科肿瘤中精准医疗的典范。然而，种族差异、耐药机制和早期干预仍是未解难题。未来，通过跨学科合作和临床试验的创新，我们有望为所有患者提供更高效、更个性化的治疗方案，最终改善生存率和生活质量。
参考文献
1. Concin N, Creutzberg CL, Vergote I, Cibula D, Mirza MR, Marnitz S, et al. ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Virchows Archiv : an international journal of pathology. 2021;478(2):153-90.
2. Corr BR, Erickson BK, Barber EL, Fisher CM, Slomovitz B. Advances in the management of endometrial cancer. BMJ (Clinical research ed). 2025;388:e080978.
3. Crosbie EJ, Kitson SJ, McAlpine JN, Mukhopadhyay A, Powell ME, Singh N. Endometrial cancer. Lancet (London, England). 2022;399(10333):1412-28.
4. Karpel H, Slomovitz B, Coleman RL, Pothuri B. Biomarker-driven therapy in endometrial cancer. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2023;33(3):343-50.
5. Makker V, MacKay H, Ray-Coquard I, Levine DA, Westin SN, Aoki D, et al. Endometrial cancer. Nature reviews Disease primers. 2021;7(1):88.
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