近年来，免疫治疗彻底改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局。其中，PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗（俗称“K药”）、纳武利尤单抗（俗称“O药”）等_[1]，已成为许多患者的一线选择。然而，除了这些“单免疫”治疗，还有一种“双重免疫”策略，即同时使用PD-1/PD-L1抑制剂和另一种免疫药物—CTLA-4抑制剂_[2]。

那么，面对这两种选择，患者和医生应该如何决策？是“强强联合”更好，还是“单刀直入”更佳？2025年发表于《柳叶刀·肿瘤学》的一项大型研究为我们提供了重要的答案。

免疫治疗的“单打”与“双打”

我们可以把免疫系统想象成身体的“警察”，而癌细胞则是“伪装高手”，通过表达PD-L1等分子，欺骗免疫细胞，逃避追杀。

单一免疫治疗：使用PD-1/PD-L1抑制剂，相当于解除癌细胞对免疫细胞的“催眠”，让“警察”重新识别并攻击“坏人”。

双重免疫治疗：在此基础上，再加入CTLA-4抑制剂。CTLA-4抑制剂的作用更像是在免疫细胞的“练兵场”上踩下油门，加速并活化更多的免疫T细胞，尤其是CD4+ T细胞，让“警察”不仅被唤醒，而且“兵力大增、火力全开”。

理论上，“双打”应该比“单打”更强。但现实中，双重免疫治疗也会带来更显著的副作用，且并非对所有患者都更有效。因此，核心问题在于：谁更适合“双打”？

重磅研究：整体效果相当，但两类人群显著获益

这项纳入近3000名患者的大型分析发现，从全体患者来看，双重免疫治疗和单一免疫治疗的中位总生存期没有显著差别（约16个月左右）_[3]。也就是说，盲目地为所有患者选择“双打”并不能带来额外收益。

然而，研究在两类特定人群中发现了关键差异：

1. PD-L1表达<1%的“冷肿瘤”患者

PD-L1表达水平是预测免疫治疗效果的重要指标。表达低于1%的肿瘤常被称为“免疫冷肿瘤”，意味着肿瘤微环境中免疫细胞浸润很少，对单一免疫治疗反应通常不佳。

研究发现：对于这类患者，双重免疫治疗将中位生存期从14.5个月延长至15.5个月。

更关键的是：5年生存率几乎翻倍：双重免疫组为16.6%，而单一免疫组仅为9.3%。

结论：对于PD-L1低表达的患者，双重免疫治疗能显著提高长期生存的机会，是更优的选择。

2.携带STK11基因突变的患者

STK11（又称LKB1）是一种抑癌基因_[4]，其突变在肺癌中较为常见，且通常与较差的预后和对免疫治疗的耐药相关。

研究显示，对于STK11突变患者，双重免疫治疗将中位生存期从7.8个月大幅提升至13.9个月，死亡风险降低了33%。

其原理可能是CTLA-4抑制剂能够改变肿瘤内部的免疫环境，激活特定的免疫细胞，从而克服由STK11突变导致的免疫抵抗。

结论：STK11突变是选择双重免疫治疗的一个强有力的“信号”。

哪些情况“单打”就够了？

研究同样指出，对于PD-L1表达≥1% 的患者，尤其是表达水平很高的患者，以及STK11基因未突变的患者，单一免疫治疗（有时联合化疗）的疗效与双重免疫相当_[5]，且毒性更小，因此仍然是标准且理想的选择。

此外，肿瘤的病理类型（鳞癌或非鳞癌）和KRAS基因是否突变，在本研究中并未显示出对选择双重或单一免疫治疗有指导意义。

给患者的启示：迈向“精准免疫”治疗时代

这项研究传递的核心信息是：肺癌的免疫治疗已经进入了 “生物标志物指导的精准时代”。

不再是“一刀切”：不能简单地认为双重免疫一定优于单一免疫。

选择依赖于精准检测：治疗前，通过肿瘤组织样本进行PD-L1表达检测和基因检测（如STK11） 至关重要。这些结果是决定治疗方案的关键依据。

平衡疗效与副作用：双重免疫的副作用通常更大，只有在明确可能获益的人群中使用，才真正值得去承担更高的风险。

总结

回到最初的问题：肺癌是选择双重免疫还是单一免疫？答案是：因人而异，因“标”而异。

对于PD-L1低表达或携带STK11突变的晚期非小细胞肺癌患者，双重免疫治疗提供了显著改善长期生存的新希望。而对于其他患者，单一免疫治疗仍然是高效且安全的标准选择。

未来，随着更多生物标志物的发现，我们必将能为每一位肺癌患者绘制出更清晰的“免疫治疗导航图”，实现真正的个体化精准治疗。

参考文献

[1] Cheng W, Kang K, Zhao A and Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol 2024; 17: 54.

[2] Hua X, Xu Q, Wu R, et al. ALKBH5 promotes non-small cell lung cancer progression and susceptibility to anti-PD-L1 therapy by modulating interactions between tumor and macrophages. J Exp Clin Cancer Res 2024; 43: 164.

[3] Kobayashi T and Hakozaki T. Dual PD-1/PD-L1 and CTLA-4 inhibition strategies: tailoring immunotherapy for metastatic non-small cell lung cancer. Chin Clin Oncol 2024; 13: 58.

[4] Luan T, Hao J, Xie X,et al. Real-world single-center data analysis of dual immunotherapy in advanced NSCLC: Efficacy, survival, and adverse events. Hum Vaccin Immunother 2025; 21: 2542068.

[5] Skoulidis F, Araujo HA, Do MT, et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature 2024; 635: 462-471.