免疫疗法是近年来癌症治疗领域的一项重大突破，而免疫检查点抑制剂（ICI）作为其中的代表药物，已被广泛应用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗_[1]。然而，这类药物并非“万能钥匙”，其疗效和安全性在不同患者群体中可能存在显著差异。



近期发表在《JAMA肿瘤学》的一项研究，通过分析近1.8万名老年肺癌患者的真实世界数据_[2]，深入探讨了ICI联合化疗与单用ICI的利弊平衡，为临床决策提供了重要参考。

1.免疫疗法的“双刃剑”—生存获益与副作用风险

免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）通过解除免疫系统的“刹车”，帮助人体自身攻击癌细胞。然而，这种机制也可能导致免疫系统“误伤”健康组织，引发免疫相关不良事件（irAE），例如肺炎、肝炎或心肌炎等_[3]。

研究显示，在首次系统性抗癌治疗（SACT）中，ICI联合化疗的患者死亡率比单用ICI降低34%（风险比0.66），但同时严重irAE的发生风险增加了18%。这意味着，每延长1年生存期，约31%的患者会多经历一次严重副作用。这种“以风险换生存”的权衡，是医生和患者必须面对的现实。

2.治疗时机至关重要—首次治疗中的显著优势

研究的一个关键发现是，ICI联合化疗的生存获益主要集中在首次治疗中，而作为二线或后续治疗时，这种优势不再明显。这可能与肿瘤的生物学特性有关——初次治疗时，患者免疫系统相对完整，化疗可能增强ICI的疗效；而经过多线治疗后，肿瘤微环境可能发生改变，导致联合治疗的协同效应减弱。

此外，在首次治疗中，患者通常身体状况较好，更能耐受化疗的叠加毒性，这也是疗效更显著的原因之一。

3.高风险人群的意外发现—自身免疫疾病患者获益更明显

传统观念认为，患有自身免疫性疾病的患者使用ICI可能面临更高的副作用风险_[4]，因此常被排除在临床试验之外。但这项研究发现，此类患者在接受ICI联合化疗后，死亡率降低幅度最大（风险比0.51），甚至超过无自身免疫疾病的患者。

研究者推测，这可能与这类患者免疫系统更活跃有关——虽然更容易出现副作用，但同时对治疗的响应也更强烈。这一发现挑战了既往的临床实践，提示对于部分高风险患者，积极治疗可能带来更大获益。

4.年龄与性别的差异—老年患者并非“弱势群体”

研究纳入的均为66岁以上的老年患者，结果显示，76岁以上高龄患者的生存获益与年轻老年群体（66-75岁）相当，但严重irAE的风险略高。这与“免疫衰老导致疗效下降”的假设相反，提示年龄本身不应成为限制ICI使用的绝对因素。

此外，男性患者的副作用风险高于女性，但生存获益却更低。这种性别差异可能与激素水平、免疫耐受机制或肿瘤基因特征有关，仍需进一步研究。

5.真实世界数据—价值与局限

与随机对照试验（RCT）相比，这项研究基于真实世界的医疗保险数据，纳入了更多被临床试验排除的高风险人群（如高龄、合并症患者），结果更具普适性。然而，其局限性也不容忽视：首先，数据仅覆盖老年群体，无法反映年轻患者的治疗反应；其次，缺乏PD-L1表达水平、体能状态等关键生物标志物信息，可能影响结论的精准性；最后，回顾性研究无法完全避免混杂因素，例如治疗选择可能受到医生主观判断的影响。

6.对临床实践的启示—个体化决策是关键

这项研究强调，治疗决策需基于患者的个体特征。对于首次治疗的NSCLC患者，尤其是存在自身免疫疾病或肿瘤负荷较高的群体，ICI联合化疗可能是更优选择，但需密切监测副作用。而对于后续治疗或身体状况较差的患者，单用ICI或许能平衡风险与获益。

此外，医患沟通至关重要——患者对生存延长的重视程度可能高于副作用风险，因此共同决策模式应成为标准流程。

7.未来方向—从“群体数据”到“精准预测”

尽管这项研究提供了重要证据，但如何精准预测每位患者的疗效和毒性仍是未解难题。未来的研究需整合基因组学、免疫微环境特征和临床指标，构建预测模型_[5]。同时，探索新型生物标志物（如肠道微生物、外周血免疫细胞动态）可能帮助识别最可能受益或出现副作用的人群，最终实现真正的个体化治疗。

总结

总之，这项研究为优化肺癌免疫治疗策略提供了扎实的证据，同时也提醒我们：医学进步的本质，是在复杂性与不确定性中寻找最佳平衡。

参考文献

[1] Ferrara R, Imbimbo M, Malouf R, Paget-Bailly S, Calais F, Marchal C and Westeel V. Single or combined immune checkpoint inhibitors compared to first-line platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab for people with advanced non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2020; 12: Cd013257.

[2] Heyward J, Lesko CR, Murray JC, Mehta HB and Segal JB. Harm-Benefit Balance of Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol 2025;

[3] Orillard E, Adhikari A, Malouf RS, Calais F, Marchal C and Westeel V. Immune checkpoint inhibitors plus platinum-based chemotherapy compared to platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of older people with advanced non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2024; 8: Cd015495.

[4] Tully KH, Cone EB, Cole AP, Sun M, Chen X, Marchese M, Roghmann F, Kilbridge KL and Trinh QD. Risk of Immune-related Adverse Events in Melanoma Patients With Preexisting Autoimmune Disease Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Population-based Study Using SEER-Medicare Data. Am J Clin Oncol 2021; 44: 413-418.

[5] Van Buren I, Madison C, Kohn A, Berry E, Kulkarni RP and Thompson RF. Survival Among Veterans Receiving Steroids for Immune-Related Adverse Events After Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. JAMA Netw Open 2023; 6: e2340695.