化疗是免疫治疗联合的“甜蜜负担”
免疫疗法是近年来癌症治疗领域的一项重大突破,而免疫检查点抑制剂(ICI)作为其中的代表药物,已被广泛应用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗[1]。然而,这类药物并非“万能钥匙”,其疗效和安全性在不同患者群体中可能存在显著差异。
近期发表在《JAMA肿瘤学》的一项研究,通过分析近1.8万名老年肺癌患者的真实世界数据[2],深入探讨了ICI联合化疗与单用ICI的利弊平衡,为临床决策提供了重要参考。
1.免疫疗法的“双刃剑”—生存获益与副作用风险
免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)通过解除免疫系统的“刹车”,帮助人体自身攻击癌细胞。然而,这种机制也可能导致免疫系统“误伤”健康组织,引发免疫相关不良事件(irAE),例如肺炎、肝炎或心肌炎等[3]。
研究显示,在首次系统性抗癌治疗(SACT)中,ICI联合化疗的患者死亡率比单用ICI降低34%(风险比0.66),但同时严重irAE的发生风险增加了18%。这意味着,每延长1年生存期,约31%的患者会多经历一次严重副作用。这种“以风险换生存”的权衡,是医生和患者必须面对的现实。
2.治疗时机至关重要—首次治疗中的显著优势
研究的一个关键发现是,ICI联合化疗的生存获益主要集中在首次治疗中,而作为二线或后续治疗时,这种优势不再明显。这可能与肿瘤的生物学特性有关——初次治疗时,患者免疫系统相对完整,化疗可能增强ICI的疗效;而经过多线治疗后,肿瘤微环境可能发生改变,导致联合治疗的协同效应减弱。
此外,在首次治疗中,患者通常身体状况较好,更能耐受化疗的叠加毒性,这也是疗效更显著的原因之一。
3.高风险人群的意外发现—自身免疫疾病患者获益更明显
传统观念认为,患有自身免疫性疾病的患者使用ICI可能面临更高的副作用风险[4],因此常被排除在临床试验之外。但这项研究发现,此类患者在接受ICI联合化疗后,死亡率降低幅度最大(风险比0.51),甚至超过无自身免疫疾病的患者。
研究者推测,这可能与这类患者免疫系统更活跃有关——虽然更容易出现副作用,但同时对治疗的响应也更强烈。这一发现挑战了既往的临床实践,提示对于部分高风险患者,积极治疗可能带来更大获益。
4.年龄与性别的差异—老年患者并非“弱势群体”
研究纳入的均为66岁以上的老年患者,结果显示,76岁以上高龄患者的生存获益与年轻老年群体(66-75岁)相当,但严重irAE的风险略高。这与“免疫衰老导致疗效下降”的假设相反,提示年龄本身不应成为限制ICI使用的绝对因素。
此外,男性患者的副作用风险高于女性,但生存获益却更低。这种性别差异可能与激素水平、免疫耐受机制或肿瘤基因特征有关,仍需进一步研究。
5.真实世界数据—价值与局限
与随机对照试验(RCT)相比,这项研究基于真实世界的医疗保险数据,纳入了更多被临床试验排除的高风险人群(如高龄、合并症患者),结果更具普适性。然而,其局限性也不容忽视:首先,数据仅覆盖老年群体,无法反映年轻患者的治疗反应;其次,缺乏PD-L1表达水平、体能状态等关键生物标志物信息,可能影响结论的精准性;最后,回顾性研究无法完全避免混杂因素,例如治疗选择可能受到医生主观判断的影响。
6.对临床实践的启示—个体化决策是关键
这项研究强调,治疗决策需基于患者的个体特征。对于首次治疗的NSCLC患者,尤其是存在自身免疫疾病或肿瘤负荷较高的群体,ICI联合化疗可能是更优选择,但需密切监测副作用。而对于后续治疗或身体状况较差的患者,单用ICI或许能平衡风险与获益。
此外,医患沟通至关重要——患者对生存延长的重视程度可能高于副作用风险,因此共同决策模式应成为标准流程。
7.未来方向—从“群体数据”到“精准预测”
尽管这项研究提供了重要证据,但如何精准预测每位患者的疗效和毒性仍是未解难题。未来的研究需整合基因组学、免疫微环境特征和临床指标,构建预测模型[5]。同时,探索新型生物标志物(如肠道微生物、外周血免疫细胞动态)可能帮助识别最可能受益或出现副作用的人群,最终实现真正的个体化治疗。
总结
总之,这项研究为优化肺癌免疫治疗策略提供了扎实的证据,同时也提醒我们:医学进步的本质,是在复杂性与不确定性中寻找最佳平衡。
参考文献
[1] Ferrara R, Imbimbo M, Malouf R, Paget-Bailly S, Calais F, Marchal C and Westeel V. Single or combined immune checkpoint inhibitors compared to first-line platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab for people with advanced non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2020; 12: Cd013257.
[2] Heyward J, Lesko CR, Murray JC, Mehta HB and Segal JB. Harm-Benefit Balance of Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol 2025;
[3] Orillard E, Adhikari A, Malouf RS, Calais F, Marchal C and Westeel V. Immune checkpoint inhibitors plus platinum-based chemotherapy compared to platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of older people with advanced non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2024; 8: Cd015495.
[4] Tully KH, Cone EB, Cole AP, Sun M, Chen X, Marchese M, Roghmann F, Kilbridge KL and Trinh QD. Risk of Immune-related Adverse Events in Melanoma Patients With Preexisting Autoimmune Disease Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Population-based Study Using SEER-Medicare Data. Am J Clin Oncol 2021; 44: 413-418.
[5] Van Buren I, Madison C, Kohn A, Berry E, Kulkarni RP and Thompson RF. Survival Among Veterans Receiving Steroids for Immune-Related Adverse Events After Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. JAMA Netw Open 2023; 6: e2340695.
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