谭国斌主治医师
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来源：爱爱医 / 责任编辑：点滴管
随着肿瘤免疫治疗的飞速发展，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）已成为晚期尿路上皮癌（advanced urothelial carcinoma, aUC）管理中的重要组成部分。目前，PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等已被批准用于铂类化疗失败后的二线治疗，并在不适合顺铂的一线治疗中占据重要地位。然而，在工作中我们常常面临一个棘手的问题：那些体能状态（Performance Status, PS）较差、尤其是ECOG PS ≥2的患者是否仍应接受ICI治疗？这些患者往往年龄较大、合并症多、生活质量差，传统上被认为是系统性治疗的“高风险人群”。但现有大多数注册临床试验主要纳入的是PS = 0或1的患者，导致我们在面对真实世界中大量PS偏高的aUC患者时缺乏充分证据支持。
近期发表于《European Urology Focus》的一篇系统评价与荟萃分析——《Impact of Performance Status on Oncologic Outcomes in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitor: A Systematic Review and Meta-analysis》，为我们提供了宝贵的循证医学依据[1]。该研究由Kawada等人完成，全面整合了来自6项随机对照试验（RCTs）和32项非随机对照研究（NRCTs）的数据，共涉及超过11,000名aUC患者，深入探讨了不同ECOG PS水平对ICI治疗结局的影响[1]。长期从事泌尿生殖系统肿瘤治疗的我认为这篇文献具有极高的临床指导价值，值得深入解读并分享给同行。
一、为何我们需要关注这项研究？
我们必须承认当前临床实际与注册研究之间的显著脱节。本研究指出，尽管多项关键性III期试验推动了ICIs的获批，但其中仅有极少数患者为ECOG PS = 2（合计仅占4%），而PS ≥2的患者则更少[1]。这种选择偏倚使得我们在将研究结果外推至真实世界患者群体时面临挑战。事实上，据多项回顾性研究显示，临床上约有15%-20%的aUC患者在开始ICI治疗时即存在PS ≥2的情况，尤其在二线及后线治疗阶段更为常见[1]。因此，若不考虑这一庞大亚群患者的治疗反应与生存预后，我们的决策可能缺乏全面性和代表性。
PS不仅是反映患者整体健康状况的重要指标，更是预测多种癌症治疗结局的经典预后因素。已有大量研究表明，在包括肺癌、前列腺癌等多种实体瘤中，PS恶化均与更短的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）以及更低的客观缓解率（ORR）密切相关。但在免疫治疗时代，PS的作用是否依旧？它更多地体现为一种独立的预后因素（prognostic factor），还是可以作为区分哪些患者真正从ICI中获益的预测因素（predictive factor）？这个问题直接关系到我们是否应该基于PS来筛选ICI适应人群。本文正是围绕这一核心问题展开分析，其结论对于优化个体化治疗策略至关重要。
二、RCTs vs. NRCTs：两类证据的差异化解读
本研究的一大亮点在于分别对RCTs和NRCTs进行了独立的荟萃分析，从而揭示了不同类型研究设计下所得出的差异甚至看似矛盾的结果，而这恰恰反映了临床现实的复杂性。
1. ICI优于化疗的趋势跨越PS分层
在纳入的6项RCTs中（包括KEYNOTE-045、IMvigor211、JAVELIN Bladder 100等经典研究），研究人员发现，无论是在一线、二线还是维持治疗背景下，ICI相较于标准化疗，在不同PS亚组中均显示出一致性的生存优势趋势[1]。具体而言：
在二线治疗的两项RCTs中，对比ICI与化疗：
对于PS = 0的患者，ICI可带来14%的死亡风险下降（HR: 0.86, 95% CI: 0.71–1.04）[1]，虽未达统计学显著性，但呈明确趋势；
对于PS = 1的患者，死亡风险降幅达到26%（HR: 0.74, 95% CI: 0.53–1.03）[1]，同样接近显著水平。
值得注意的是，这两组间并无显著交互作用，提示ICI相对于化疗的优势在PS = 0与PS = 1患者中具有一致性。在维持治疗研究JAVELIN Bladder 100中，即使是PS ≥1的患者，接受avelumab维持治疗也能获得26%的风险降低（HR: 0.74）[1]。这些结果强烈提示，只要患者具备基本的治疗耐受能力（即PS ≤1），ICI就可能提供优于传统化疗的生存获益，且不受轻度功能受限的影响。
然而必须强调，这些RCTs中的PS ≥2患者数量极少（仅约4%），无法进行有效亚组分析。因此，我们不能据此断言ICI在PS ≥2人群中同样有效，只能说明在“适合入组试验”的相对健康人群中，ICI的疗效优势不受PS轻微变化影响。
2. PS是强有力的预后标志物
相比之下，32项NRCTs的结果更加贴近临床实际，包含了高达14%（n=810）的PS ≥2患者。荟萃分析结果显示，PS状态与各项肿瘤学结局之间存在高度显著的相关性[1]：
PS ≥2 vs. PS <2：
总生存期（OS）显著缩短：HR = 2.52（95% CI: 2.00–3.17）[1]
癌种特异性生存期（CSS）更差：HR = 3.35（95% CI: 1.90–5.91）[1]
进展自由生存期（PFS）明显减少：HR = 2.89（95% CI: 1.67–5.01）[1]
客观缓解率（ORR）降低近一半：OR = 0.47（95% CI: 0.27–0.82）[1]
PS ≥1 vs. PS = 0：
即使只是PS从0上升到1，也伴随着显著更高的死亡风险（HR: 1.75）和癌症相关死亡风险（HR: 2.73）[1]。
这些数据清晰表明，在真实世界中，PS是一个极其强大的预后因子。PS越差，患者的自然病程越恶劣，即使接受了ICI治疗，其总体生存仍然显著劣于功能状态良好的患者。这并不意味着ICI无效，而是说明疾病负担、全身炎症状态、营养不良、器官储备功能等因素共同决定了最终结局。
三、如何理解“ICI不应因PS而被限制”这一建议？
文章的患者总结部分[1]明确提出：“免疫疗法不应仅基于体能状态而受到限制。”这一观点看似与上述NRCTs的结果相悖，实则体现了精准医疗的核心理念——区分预后与预测作用。
我们可以用以下逻辑来解释：假设A患者（PS = 0）和B患者（PS = 2）均患有晚期尿路上皮癌。根据现有证据，B患者的预期寿命本身就比A患者短得多（预后差）。如果我们给两人均使用相同的ICI治疗方案，即便药物发挥了完全相同的生物学效应，B患者的OS仍可能短于A患者。但这并不代表ICI对B患者无效，而可能是由于基线健康状况的巨大差异所致。
反过来讲，如果因为PS = 2就剥夺B患者尝试ICI的机会，转而给予最佳支持治疗或其他毒性更高的方案，可能会错失潜在的长期生存机会。事实上，一些真实世界研究（如SAUL研究的亚组分析）显示，部分PS = 2患者仍能从ICI中获得持久缓解。因此，“不限制使用”并非鼓励盲目用药，而是倡导以个体化评估为基础，综合判断治疗的潜在获益与风险。
四、临床工作中制定个体化决策路径
结合本文结论，我在日常工作中处理PS偏高aUC患者时，通常遵循以下决策框架：
1. 明确PS恶化的根本原因
ECOG PS评分本身是主观的，需进一步探究导致功能下降的具体因素。是肿瘤广泛转移引起的消耗综合征？还是合并慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭等基础疾病？抑或是抑郁、疼痛控制不佳等可干预因素？例如，若PS下降主要源于未控制的骨痛，经放疗和镇痛治疗后PS有望改善，此时启动ICI可能是合理选择。
2. 综合评估多维临床参数
除PS外，还需关注其他预后相关因素，如：
炎症指标（NLR、LDH、CRP）
营养状态（白蛋白、体重指数、GNRI）
内脏转移情况（特别是肝转移）
PD-L1表达水平（尽管其预测价值有限）
基线类固醇使用情况（有研究表明长期使用可能削弱ICI疗效）
3. 共识讨论与共享决策
对于PS ≥2的患者，我倾向于组织多学科团队（MDT）讨论，邀请放疗科、肿瘤科、临床营养科等共同参与。与患者及其家属进行充分沟通，阐明治疗目标（延长生命 vs. 维持生活质量）、潜在获益（可能的肿瘤缩小和生存延长）与风险（免疫相关不良事件、治疗无效的可能性）。只有在患者知情同意并愿意承担不确定性的情况下，才考虑启动ICI治疗。
4. 密切监测与及时调整
一旦开始治疗，必须加强随访频率，早期识别不良反应和疾病进展迹象。若出现快速恶化或严重irAE，应及时暂停或终止治疗，转向以症状控制为主的姑息策略。
五、需要更多专门针对脆弱人群的研究
正如作者所指出的，当前最大的知识空白在于缺乏专门纳入PS ≥2患者的前瞻性RCT。现有的NRCTs虽然样本量大，但存在回顾性偏差、混杂因素多、缺乏对照组等问题。我们需开展如“POPLAR-Uro”或“IMvigor-RWE”这类专门设计的真实世界或前瞻性观察性研究，系统收集PS分层下的疗效与安全性数据。
六、结论
Kawada等人的这项系统评价为我们理解和应用PS这一经典指标提供了新的视角。它提醒我们，在评估ICI疗效时，不能简单地以PS高低一概而论。对于PS = 0-1的患者，现有证据支持积极使用ICI；而对于PS ≥2的患者，则需采取更加审慎但不失希望的态度，通过多维度评估实现真正的个体化治疗。我们既要尊重循证医学证据，也要保持人文关怀，在延长生命与保障生活质量之间寻求最佳平衡。
参考文献：
[1] Kawada T, Yanagisawa T, Mostafaei H, et al. Impact of Performance Status on Oncologic Outcomes in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitor: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus. 2023;9(2):264-274.
近期发表于《European Urology Focus》的一篇系统评价与荟萃分析——《Impact of Performance Status on Oncologic Outcomes in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitor: A Systematic Review and Meta-analysis》，为我们提供了宝贵的循证医学依据[1]。该研究由Kawada等人完成，全面整合了来自6项随机对照试验（RCTs）和32项非随机对照研究（NRCTs）的数据，共涉及超过11,000名aUC患者，深入探讨了不同ECOG PS水平对ICI治疗结局的影响[1]。长期从事泌尿生殖系统肿瘤治疗的我认为这篇文献具有极高的临床指导价值，值得深入解读并分享给同行。
一、为何我们需要关注这项研究？
我们必须承认当前临床实际与注册研究之间的显著脱节。本研究指出，尽管多项关键性III期试验推动了ICIs的获批，但其中仅有极少数患者为ECOG PS = 2（合计仅占4%），而PS ≥2的患者则更少[1]。这种选择偏倚使得我们在将研究结果外推至真实世界患者群体时面临挑战。事实上，据多项回顾性研究显示，临床上约有15%-20%的aUC患者在开始ICI治疗时即存在PS ≥2的情况，尤其在二线及后线治疗阶段更为常见[1]。因此，若不考虑这一庞大亚群患者的治疗反应与生存预后，我们的决策可能缺乏全面性和代表性。
PS不仅是反映患者整体健康状况的重要指标，更是预测多种癌症治疗结局的经典预后因素。已有大量研究表明，在包括肺癌、前列腺癌等多种实体瘤中，PS恶化均与更短的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）以及更低的客观缓解率（ORR）密切相关。但在免疫治疗时代，PS的作用是否依旧？它更多地体现为一种独立的预后因素（prognostic factor），还是可以作为区分哪些患者真正从ICI中获益的预测因素（predictive factor）？这个问题直接关系到我们是否应该基于PS来筛选ICI适应人群。本文正是围绕这一核心问题展开分析，其结论对于优化个体化治疗策略至关重要。
二、RCTs vs. NRCTs：两类证据的差异化解读
本研究的一大亮点在于分别对RCTs和NRCTs进行了独立的荟萃分析，从而揭示了不同类型研究设计下所得出的差异甚至看似矛盾的结果，而这恰恰反映了临床现实的复杂性。
1. ICI优于化疗的趋势跨越PS分层
在纳入的6项RCTs中（包括KEYNOTE-045、IMvigor211、JAVELIN Bladder 100等经典研究），研究人员发现，无论是在一线、二线还是维持治疗背景下，ICI相较于标准化疗，在不同PS亚组中均显示出一致性的生存优势趋势[1]。具体而言：
在二线治疗的两项RCTs中，对比ICI与化疗：
对于PS = 0的患者，ICI可带来14%的死亡风险下降（HR: 0.86, 95% CI: 0.71–1.04）[1]，虽未达统计学显著性，但呈明确趋势；
对于PS = 1的患者，死亡风险降幅达到26%（HR: 0.74, 95% CI: 0.53–1.03）[1]，同样接近显著水平。
值得注意的是，这两组间并无显著交互作用，提示ICI相对于化疗的优势在PS = 0与PS = 1患者中具有一致性。在维持治疗研究JAVELIN Bladder 100中，即使是PS ≥1的患者，接受avelumab维持治疗也能获得26%的风险降低（HR: 0.74）[1]。这些结果强烈提示，只要患者具备基本的治疗耐受能力（即PS ≤1），ICI就可能提供优于传统化疗的生存获益，且不受轻度功能受限的影响。
然而必须强调，这些RCTs中的PS ≥2患者数量极少（仅约4%），无法进行有效亚组分析。因此，我们不能据此断言ICI在PS ≥2人群中同样有效，只能说明在“适合入组试验”的相对健康人群中，ICI的疗效优势不受PS轻微变化影响。
2. PS是强有力的预后标志物
相比之下，32项NRCTs的结果更加贴近临床实际，包含了高达14%（n=810）的PS ≥2患者。荟萃分析结果显示，PS状态与各项肿瘤学结局之间存在高度显著的相关性[1]：
PS ≥2 vs. PS <2：
总生存期（OS）显著缩短：HR = 2.52（95% CI: 2.00–3.17）[1]
癌种特异性生存期（CSS）更差：HR = 3.35（95% CI: 1.90–5.91）[1]
进展自由生存期（PFS）明显减少：HR = 2.89（95% CI: 1.67–5.01）[1]
客观缓解率（ORR）降低近一半：OR = 0.47（95% CI: 0.27–0.82）[1]
PS ≥1 vs. PS = 0：
即使只是PS从0上升到1，也伴随着显著更高的死亡风险（HR: 1.75）和癌症相关死亡风险（HR: 2.73）[1]。
这些数据清晰表明，在真实世界中，PS是一个极其强大的预后因子。PS越差，患者的自然病程越恶劣，即使接受了ICI治疗，其总体生存仍然显著劣于功能状态良好的患者。这并不意味着ICI无效，而是说明疾病负担、全身炎症状态、营养不良、器官储备功能等因素共同决定了最终结局。
三、如何理解“ICI不应因PS而被限制”这一建议？
文章的患者总结部分[1]明确提出：“免疫疗法不应仅基于体能状态而受到限制。”这一观点看似与上述NRCTs的结果相悖，实则体现了精准医疗的核心理念——区分预后与预测作用。
我们可以用以下逻辑来解释：假设A患者（PS = 0）和B患者（PS = 2）均患有晚期尿路上皮癌。根据现有证据，B患者的预期寿命本身就比A患者短得多（预后差）。如果我们给两人均使用相同的ICI治疗方案，即便药物发挥了完全相同的生物学效应，B患者的OS仍可能短于A患者。但这并不代表ICI对B患者无效，而可能是由于基线健康状况的巨大差异所致。
反过来讲，如果因为PS = 2就剥夺B患者尝试ICI的机会，转而给予最佳支持治疗或其他毒性更高的方案，可能会错失潜在的长期生存机会。事实上，一些真实世界研究（如SAUL研究的亚组分析）显示，部分PS = 2患者仍能从ICI中获得持久缓解。因此，“不限制使用”并非鼓励盲目用药，而是倡导以个体化评估为基础，综合判断治疗的潜在获益与风险。
四、临床工作中制定个体化决策路径
结合本文结论，我在日常工作中处理PS偏高aUC患者时，通常遵循以下决策框架：
1. 明确PS恶化的根本原因
ECOG PS评分本身是主观的，需进一步探究导致功能下降的具体因素。是肿瘤广泛转移引起的消耗综合征？还是合并慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭等基础疾病？抑或是抑郁、疼痛控制不佳等可干预因素？例如，若PS下降主要源于未控制的骨痛，经放疗和镇痛治疗后PS有望改善，此时启动ICI可能是合理选择。
2. 综合评估多维临床参数
除PS外，还需关注其他预后相关因素，如：
炎症指标（NLR、LDH、CRP）
营养状态（白蛋白、体重指数、GNRI）
内脏转移情况（特别是肝转移）
PD-L1表达水平（尽管其预测价值有限）
基线类固醇使用情况（有研究表明长期使用可能削弱ICI疗效）
3. 共识讨论与共享决策
对于PS ≥2的患者，我倾向于组织多学科团队（MDT）讨论，邀请放疗科、肿瘤科、临床营养科等共同参与。与患者及其家属进行充分沟通，阐明治疗目标（延长生命 vs. 维持生活质量）、潜在获益（可能的肿瘤缩小和生存延长）与风险（免疫相关不良事件、治疗无效的可能性）。只有在患者知情同意并愿意承担不确定性的情况下，才考虑启动ICI治疗。
4. 密切监测与及时调整
一旦开始治疗，必须加强随访频率，早期识别不良反应和疾病进展迹象。若出现快速恶化或严重irAE，应及时暂停或终止治疗，转向以症状控制为主的姑息策略。
五、需要更多专门针对脆弱人群的研究
正如作者所指出的，当前最大的知识空白在于缺乏专门纳入PS ≥2患者的前瞻性RCT。现有的NRCTs虽然样本量大，但存在回顾性偏差、混杂因素多、缺乏对照组等问题。我们需开展如“POPLAR-Uro”或“IMvigor-RWE”这类专门设计的真实世界或前瞻性观察性研究，系统收集PS分层下的疗效与安全性数据。
六、结论
Kawada等人的这项系统评价为我们理解和应用PS这一经典指标提供了新的视角。它提醒我们，在评估ICI疗效时，不能简单地以PS高低一概而论。对于PS = 0-1的患者，现有证据支持积极使用ICI；而对于PS ≥2的患者，则需采取更加审慎但不失希望的态度，通过多维度评估实现真正的个体化治疗。我们既要尊重循证医学证据，也要保持人文关怀，在延长生命与保障生活质量之间寻求最佳平衡。
参考文献：
[1] Kawada T, Yanagisawa T, Mostafaei H, et al. Impact of Performance Status on Oncologic Outcomes in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitor: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus. 2023;9(2):264-274.
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