在经过了漫长的等待之后，CONTACT-1[1]研究（阿替利珠单抗联合卡博替尼对比多西他赛单药用于免疫治疗后病情进展的晚期非小细胞肺癌的二线治疗）的阴性结果还是在2024年在线发表在JCO上，如果是阳性的话，估计很有可能会发表在Lancet oncology或者NEJM之类的杂志。这也是继LEAP-008[2]研究折戟沉沙之后免疫治疗联合抗肿瘤血管形成治疗在晚期非小细胞肺癌二线治疗中的又一次大胆的尝试。

虽然两者在失败的原因方面有些相似，但是从动态发展的角度来看，CONTACT-1研究相比于LEAP-008研究还是有些改进，而之所以会再次掉进坑里，很可能在于改进的幅度不够大而已。尽管该研究似乎以失败而告终，但是如果我们仔细探究的话还是会发现该研究不仅对后面的研究具有参考价值，而且对临床治疗来讲也其实仍然具有重要的指导意义。基于此，在下文中，我们将结合权威的文献报道以及自身的临床经验对CONTACT-1研究失败的原因进行剖析，希望能够对大家提供一定的帮助。

人群选择问题

该方案的人群在总体上以晚期肺腺癌，男性，有吸烟史患者居多，各组患者较为均衡，甚至是在一些重点因素上比如PD-L1的表达水平以及免疫治疗耐药人群的细分上，两组患者的比例也比较接近。但实际上还是有一些关键人群没有进行细分，比如肝脏转移，脑转移以及骨转移等特殊人群的比例，既往一线治疗后患者的疾病进展状态比如缓慢进展，局部进展等，之所以会提出这样的问题是因为目前对于在既往接受免疫治疗病情进展的情况下再挑战免疫治疗的主要参考依据其实还是评估是否是缓慢进展，而不仅仅是通过设定一个时间点（6个月的治疗时限）来纳入研究人群。因为这部分再挑战获益的患者目前报道出来的比例只有不到20%，所以再怎么强调人群的精挑细选都不为过。

另外，之所以会提到特殊人群的选择问题，一方面是因为在晚期非小细胞肺癌的二线治疗上其实已经存在多种选择模式, 阿替利珠单抗联合卡博替尼也只是其中的一种而已，即便是这种治疗模式侥幸获得阳性结果，也很可能只能针对一部分人群。另一方面，在特殊人群的治疗层面，目前已经证实卡博替尼对骨转移的患者具有独特的疗效，该研究未纳入骨转移或者未报道骨转移患者疗效很可能会遗漏掉卡博替尼的一个明显治疗优势。

此外，该方案的人群选择存在问题的另一个证据其实就在联合组（阿替利珠单抗联合卡博替尼）患者的疗效上，联合组患者的有效率仅为11.8%，这一数值其实是要低于以往的阿替利珠单抗单药（约20%）用于晚期非小细胞肺癌的研究报道(比如OAK研究)[3]。

最后，该联合治疗其实也并没有体现出免疫治疗的疗效持久特性（阿替利珠单抗联合卡博替尼组vs 多西他赛组 ，1y OS率 43.3% vs 44.1%, 1yPFS率 14.7% vs 8.4%）这样就会让人不禁想到也许这样一种组合可能并不适合于肺癌，虽然类似方案的疗效已经在包括肾癌在内的实体肿瘤中得到了证实，或者从机理上来讲该方案中的两个药物在非小细胞肺癌中不仅不存在协同效应，而且还逃脱不了存在拮抗效应的嫌疑。

毒副反应耐受性问题

另一个影响疗效的重要因素其实是毒副反应的问题，尽管在总体严重毒副反应的发生率上，两者未发现明显的差异（39.5% vs 34.7%）。但是阿替利珠单抗联合卡博替尼组腹泻（40.5% vs 19.2%），食欲减退（24.9% vs 12.0%），手足综合征（21.6% vs 1.2%）的比例明显高于多西他赛组。

出现这种情况很可能与卡博替尼的剂量有关，卡博替尼是典型的以针对VEGF为代表的多靶点抑制剂，除了针对VEGF以外还存在多个靶点比如AXL, RET，c-Met等[4,5]。除了卡博替尼的多靶点抑制属性以外，其40mg的给药剂量也明显过高，即便是有一部分患者真的对联合治疗模式敏感，后续也很可能因无法耐受治疗的毒副反应导致对治疗的依从性降低从而影响最终的治疗结局比如OS，简而言之，也就是因治疗的耐受性导致PFS无法转化为OS，这样的例子其实在临床中举不胜举。

因此，从实际应用的角度来讲，联合治疗的方案显然需要进一步优化，现实的做法是要么选择不同的组合模式，比如选择阿替利珠单抗联合安罗替尼，或者将卡博替尼的剂量降低（20mg po qd），或者采用隔天给药的方式。另外，必须注意的是，即便是重新选择了联合治疗的方案，需要注意的是，该方案也很可能不会适用于所有既往接受免疫治疗后耐药的人群，换句话来讲，该方案可能只适用于一部分人群，比如对化疗不耐受或者拒绝后续化疗的人群，肝转移，脑转移，P53共突变的人群等。同时，另外一种可能性也不能排除，就是该方案充其量只能起到提高PFS以及ORR的效果，始终都无法撼动最难能可贵的OS。

后续治疗模式的选择与比例问题

除了人群选择以及对治疗的耐受性这两种因素可能影响治疗的结局以外，另一个影响疗效的因素也就是后续治疗模式的方式以及比例了，尤其是对照组患者在疾病进展后接受免疫治疗的比例上。事实上，在后续治疗中相比于阿替利珠单抗联合卡博替尼组而言，多西他赛组中有更多的患者选择接受了免疫治疗（6.1% vs 0.5%），这样也可能从某种程度上拉低联合治疗组患者的OS，从而缩小两者之间本来就细微的差异。

另外，由于总体上，临床研究疾病进展后患者的治疗基本上是偏离研究方案在进行，在总体选择治疗的比例上，阿替利珠单抗联合卡博替尼组患者的比例相比于多西他赛组患者而言还是要低些（34.4% vs 37.8%），尽管差异不是很明显，但是考虑到治疗模式本身可能的细微优势，后续治疗的选择也会对最终的治疗结局产生决定性的影响。

结语

综上所述，尽管该研究的初步结果是阴性，但是通过细致的分析，我们还是能够从该研究中挖掘出一些有用的信息，这些信息不仅可以让后续的临床研究少走弯路，而且也会使得肺癌临床的治疗变得更加精准以及个体化。

参考文献

[1] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 255-265.

[2] Neal J, Pavlakis N, Kim SW,,et al. CONTACT-01: A Randomized Phase III Trial of Atezolizumab + Cabozantinib Versus Docetaxel for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer After a Checkpoint Inhibitor and Chemotherapy. J Clin Oncol 2024; 42: 2393-2403.

[3] Pal SK, Albiges L, Tomczak P, et al.. Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment (CONTACT-03): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 402: 185-195.

[4] Reck M, Popat S, Grohé C, Corral J, Novello S, Gottfried M, Brueckl W, Radonjic D, Kaiser R and Heymach J. Anti-angiogenic agents for NSCLC following first-line immunotherapy: Rationale, recent updates, and future perspectives. Lung Cancer 2023; 179: 107173.

[5] Kelley RK, Rimassa L, Cheng AL,et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 995-1008.