当前以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂已成为肿瘤的主要治疗方式之一。但是，由于免疫治疗牵涉的因素比较广泛，所以免疫治疗的毒副反应比较多而且杂，而且往往都是非特异性的（比如不明原因的乏力），尤其是引起内分泌甚至以及神经功能紊乱时，不仅难于判断而且处理起来也比较棘手。考虑到目前国内在处理免疫相关性毒副反应方面的处理的经验有限，鉴于此，以下我们将对一例典型的病例进行分析，希望能够加强大家对PD-1治疗相关的毒副反应的处理及认识。

基本病史

患者，男，56岁，2023年6月确诊为右肺腺癌晚期，基因检测提示EGFR野生型，PD-L1表达水平未检测，既往无自身免疫性疾病病史。确诊后采用PD-1联合化疗（培美曲塞+卡铂）治疗6周期，疗效评价为部分缓解（PR），其后采用PD-1单药维持治疗4周期，后出现间断性乏力伴食欲减退，无恶心，呕吐及头痛，头晕。入院后胸部CT与前片比较未见明显改变，颅脑MRI，骨扫描及腹部B超均未见明显异常，血常规，肝肾功能，电解质，甲状腺功能以及心肌酶谱均在正常范围。

临床分析

结合病史及检查结果考虑免疫治疗引发的内分泌或者神经毒性的可能性较大，建议检查皮质醇，促肾上腺皮质激素，性激素水平等，必要时可考虑请内分泌科会诊。初步的结果显示性激素水平均在正常范围，而皮质醇几乎测不出，同时ACTH（促肾上腺皮质激素）的浓度在正常范围，诊断为继发性肾上腺皮质功能减退，立即予强的松口服，早晨8点（8am）2片（5mg/片），下午16:00 (16pm)1片口服，模拟生理剂量分泌，服药3天后，患者乏力症状较前明显改善，其后一直服用强的松，并定期接受内分泌及肿瘤复查。

治疗体会

内分泌异常如垂体炎，甲状腺功能异常（甲亢或甲减），肾上腺功能不全，为免疫检查点治疗常见的内分泌毒副反应，其总的发生率约为15%以上[1]，其发生与所使用的药物及方案有关，使用CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）容易出现垂体炎，使用PD-1/L1抑制剂容易甲状腺功能异常，双免疫阻断治疗（CTLA-4抑制剂+PD-1/L1抑制剂，如伊匹木单抗+纳武利尤单抗单抗）时发生率与严重程度都会显著增高[2]。其临床症状与所累及的腺体有关，比如甲减会出现乏力，厌食，皮肤干燥，便秘，体重增加等，而肾上腺减退的症状则主要为乏力，低血糖，低血压，低血钠以及高血钾，垂体炎则表现为头痛，视物模糊，头晕，乏力等。

在临床上，症状的出现可早于影像学的改变，比如垂体炎的患者可以在垂体柄增粗之前出现。此外，很多症状为非特异性，且存在交叉，比如乏力可为多种毒副反应的共同临床表现[3]。因此，临床上对于内分泌毒副反应的诊断，尤其应注意采取排除性的诊断性思维。在具体的分析上，必须首先考虑发生率较高的情况，比如甲减，肾上腺皮质功能减退，垂体炎等，其次才考虑少见毒副反应，比如肌炎，心肌炎，神经炎等[4]。在明确诊断之后，采用单一激素处理若疗效不佳，还需考虑合并多种毒副反应，比如出现甲减同时合并肾上腺皮质功能不全等。出现这种情况时，在处理上应该优先处理肾上腺皮质功能减退，因为甲状腺激素会加速皮质激素的代谢，甚至有可能造成肾上腺危象。

最后，在毒副反应的转归方面，甲减，甲亢等一般可恢复正常，但是肾上腺皮质功能则很难恢复正常，很可能需要终身服药。此外，在对后续治疗的影响方面，甲减的患者一般不需要暂停免疫检查点治疗，在服用优甲乐（甲状腺素片）的同时可继续使用免疫治疗，而肾上腺皮质功能减退的患者，在出现症状比如乏力，厌食等症状时可考虑服用强的松，待症状改善时可继续使用免疫治疗，需要停止免疫治疗临床上仅见于出现肾上腺危象的患者，比如低血压休克，脱水，腹痛，呕吐，意识障碍等情况。

结语

综上所述，除了一些在影像学比较典型的免疫相关性毒副反应，比如间质性肺炎，在临床上仍然有相当多的毒副反应难以正确诊断，从而为后续的针对性处理带来难度与挑战，尤其是涉及到内分泌甚至罕见的毒副反应时，这一情况可能更为明显。对于肿瘤科医生而言，除了不断学习以加强自身的知识储备应对变幻莫测的毒副反应以外，还必须发起多学科会诊以提高实践水平，比如内分泌科，神经科以及呼吸科会诊等。而对于准备接受PD-1治疗的患者而言，尤其是在接受PD-1治疗后出现可疑毒副反应时，还是建议前往专科医院就诊或者向专业的医疗团队寻求帮助，从而避免延误宝贵的治疗时机。

参考文献

1.Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. The New England journal of medicine. Jan 11 2018;378(2):158-168.

2.Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Apr 2016;27(4):559-574.

3.Abu-Sbeih H, Ali FS, Naqash AR, et al. Resumption of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy After Immune-Mediated Colitis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Oct 20 2019;37(30):2738-2745

4. Santini FC, Rizvi H, Plodkowski AJ. Safety and Efficacy of Re-treating with Immunotherapy after Immune-Related Adverse Events in Patients with NSCLC. Sep 2018;6(9):1093-1099