张建鑫主治医师
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来源：爱爱医 / 责任编辑：点滴管
当我们谈论肺癌的精准治疗时，“EGFR突变”是一个关键靶点。常见的EGFR突变就像是锁具中标准的“十字锁”或“一字锁”，我们已经有了像奥希替尼这样高效的“钥匙”（靶向药）。
然而，大约有5%-10%的EGFR突变属于“非典型”突变[1]，它们就像是形状奇特、结构各异的“异形锁”，之前一直缺乏特别匹配的钥匙，成为治疗中的难点。近年来，随着研究的深入，针对这类“异形锁”的治疗策略终于迎来了重要突破。
认识“非典型”突变：为何它是个难题？
“非典型”EGFR突变并非单一类型，而是一个大家族，主要包括位于18号外显子的G719X突变、20号外显子的S768I突变和21号外显子的L861Q突变等[2]。与常见的“经典”突变（如19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变[3]）相比，这些“非典型”突变有两大特点：
1.结构多样：它们导致EGFR蛋白的结构改变方式各不相同，因此对传统靶向药物的“敏感性”不一。
2.疗效有限：当使用第一代、第二代甚至部分第三代EGFR靶向药单药治疗时，患者的肿瘤缓解率较低，病情控制时间（无进展生存期）普遍短于常见突变患者，总体预后较差。
在过去，阿法替尼（一种第二代靶向药）是首个获批用于部分非典型突变（G719X、S768I、L861Q）的药物，但疗效仍有提升空间[4]。第三代药物奥希替尼在一些小型研究中也显示出活性，但效果因具体突变类型而异，且对部分突变（如某些G719X）效果并不理想。
新策略：“双钥匙”联手，攻克“异形锁”
医学研究者一直在探索更有效的破解之道。近期一项名为CHRYSALIS-2的重要临床研究[5]，为我们带来了一个充满希望的新方案：将两种作用机制互补的药物——埃万妥单抗（Amivantamab）和拉泽替尼（Lazertinib） 联合使用。
我们可以把这个新策略形象地理解为 “双钥匙开锁法”：
第一把钥匙（埃万妥单抗）：它是一把“多功能智能钥匙”。它不仅从细胞外部牢牢“堵住”EGFR蛋白的“锁孔”，使其无法被激活，还能同时“堵住”另一个叫MET的蛋白（肺癌常见的耐药通路之一）。更厉害的是，它能标记癌细胞，引导人体自身的免疫细胞来攻击它。
第二把钥匙（拉泽替尼）：它是一把“高精度内芯钥匙”。作为第三代EGFR靶向药，它能穿透细胞膜进入内部，精准地“卡住”EGFR蛋白引发癌症信号的“开关”，并且对脑部病灶也有良好效果。
两把钥匙联用，实现了“内外夹攻、双管齐下”的效果：
1.作用位点互补：一个在细胞外，一个在细胞内，全方位抑制EGFR信号。
2.覆盖耐药机制：能同时应对EGFR通路本身（如C797S突变）和MET旁路激活等常见耐药问题。
3.可能延缓耐药：双重打击降低了癌细胞“绕路”逃逸的机会，有望延长药物有效时间。
新方案疗效如何？数据给出了有力答案
在这项针对105名非典型EGFR突变晚期肺癌患者的研究中，埃万妥单抗联合拉泽替尼方案展示了令人鼓舞的疗效：
总体有效：所有患者的肿瘤客观缩小率（ORR）达到52%，且病情控制稳定率高达79%。
初治患者效果更佳：对于首次接受靶向治疗的患者，肿瘤缩小率为57%，中位病情控制时间（无进展生存期）达到了19.5个月，这是一个显著的进步。更值得注意的是，在治疗24个月时，仍有高达77%的患者存活。
经治患者仍有希望：即使是对之前靶向治疗已耐药的患者，该联合方案仍能达到48%的肿瘤缩小率。
广谱有效：无论患者携带的是单一的G719X、L861Q还是S768I突变，或是复杂的“复合突变”，该方案都显示出了一定的活性，显示出其应对不同“异形锁”的潜力。
安全性可管理：不良反应谱与已知情况相符，主要是皮疹、甲沟炎等，大多数程度较轻。医生也总结出了管理输液反应和静脉血栓风险的有效预防措施。
展望未来：点亮罕见突变患者的治疗之路
埃万妥单抗联合拉泽替尼方案的出现，为非典型EGFR突变肺癌患者提供了新的、强有力的治疗选择。它标志着肺癌精准治疗正在向更细分的突变亚型深入，力求“一个都不落下”。
对于患者和家属而言，如果确诊为晚期非小细胞肺癌，进行包含EGFR全谱系基因的检测（最好是下一代测序，NGS）至关重要。只有明确了是哪种“非典型”突变，医生才能为您制定最前沿、最个性化的治疗方案。
科学的探索永无止境。除了这一组合，还有其他新型药物（如伏美替尼等）也在针对特定非典型突变进行研究。未来，随着更多临床数据的积累和治疗策略的优化，我们相信，所有肺癌患者都能获得最适合自己的那把“生命钥匙”。
参考文献
[1] Atypical EGFR Mutations Show Heterogeneity. Cancer Discov 2021; 11: Of4.
[2] Ji J, Aredo JV, Piper-Vallillo A, Huppert L, Rotow JK, Husain H, Stewart S, Cobb R, Wakelee HA, Blakely CM, Wong ML, Gubens MA, Madani MH, Digumarthy SR, McCoach C, Piotrowska Z, Neal JW and Riess JW. Osimertinib in NSCLC With Atypical EGFR-Activating Mutations: A Retrospective Multicenter Study. JTO Clin Res Rep 2023; 4: 100459.
[3] Rosell R, Cardona AF, Arrieta O and González-Cao M. Classification of atypical EGFR mutations in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2022; 33: 571-573.
[4] Tomasini P, Wang Y, Li Y, Felip E, Wu L, Cui J, Besse B, Spira AI, Neal JW, Goto K, Baik CS, Marmarelis ME, Ichihara E, Zhang Y, Lee JS, Lee SH, Yang JC, Michels S, Anastasiou Z, Curtin JC, Lyu X, Mahoney J, Demirdjian L, Meyer CS, Zhang Y, Leconte I, Lorenzini P, Knoblauch RE, Trani L, Baig M, Bauml JM and Cho BC. Amivantamab Plus Lazertinib in Atypical EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results From CHRYSALIS-2. J Clin Oncol 2025; Jco2402835.
[5] Wang K, Du R, Myall NJ, Lewis WE, Uy N, Hong L, Skoulidis F, Byers LA, Tsao A, Cascone T, Pozadzides J, Tu J, Negrao MV, Gibbons DL, Park K, Rinsurongkawong W, Lee JJ, Gandara D, Behl D, Shu CA, Riess JW, Baik C, Wakelee HA, Vaporciyan AA, Heymach JV, Zhang J and Le X. Real-World Efficacy and Safety of Amivantamab for EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol 2024; 19: 500-506.
然而，大约有5%-10%的EGFR突变属于“非典型”突变[1]，它们就像是形状奇特、结构各异的“异形锁”，之前一直缺乏特别匹配的钥匙，成为治疗中的难点。近年来，随着研究的深入，针对这类“异形锁”的治疗策略终于迎来了重要突破。
认识“非典型”突变：为何它是个难题？
“非典型”EGFR突变并非单一类型，而是一个大家族，主要包括位于18号外显子的G719X突变、20号外显子的S768I突变和21号外显子的L861Q突变等[2]。与常见的“经典”突变（如19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变[3]）相比，这些“非典型”突变有两大特点：
1.结构多样：它们导致EGFR蛋白的结构改变方式各不相同，因此对传统靶向药物的“敏感性”不一。
2.疗效有限：当使用第一代、第二代甚至部分第三代EGFR靶向药单药治疗时，患者的肿瘤缓解率较低，病情控制时间（无进展生存期）普遍短于常见突变患者，总体预后较差。
在过去，阿法替尼（一种第二代靶向药）是首个获批用于部分非典型突变（G719X、S768I、L861Q）的药物，但疗效仍有提升空间[4]。第三代药物奥希替尼在一些小型研究中也显示出活性，但效果因具体突变类型而异，且对部分突变（如某些G719X）效果并不理想。
新策略：“双钥匙”联手，攻克“异形锁”
医学研究者一直在探索更有效的破解之道。近期一项名为CHRYSALIS-2的重要临床研究[5]，为我们带来了一个充满希望的新方案：将两种作用机制互补的药物——埃万妥单抗（Amivantamab）和拉泽替尼（Lazertinib） 联合使用。
我们可以把这个新策略形象地理解为 “双钥匙开锁法”：
第一把钥匙（埃万妥单抗）：它是一把“多功能智能钥匙”。它不仅从细胞外部牢牢“堵住”EGFR蛋白的“锁孔”，使其无法被激活，还能同时“堵住”另一个叫MET的蛋白（肺癌常见的耐药通路之一）。更厉害的是，它能标记癌细胞，引导人体自身的免疫细胞来攻击它。
第二把钥匙（拉泽替尼）：它是一把“高精度内芯钥匙”。作为第三代EGFR靶向药，它能穿透细胞膜进入内部，精准地“卡住”EGFR蛋白引发癌症信号的“开关”，并且对脑部病灶也有良好效果。
两把钥匙联用，实现了“内外夹攻、双管齐下”的效果：
1.作用位点互补：一个在细胞外，一个在细胞内，全方位抑制EGFR信号。
2.覆盖耐药机制：能同时应对EGFR通路本身（如C797S突变）和MET旁路激活等常见耐药问题。
3.可能延缓耐药：双重打击降低了癌细胞“绕路”逃逸的机会，有望延长药物有效时间。
新方案疗效如何？数据给出了有力答案
在这项针对105名非典型EGFR突变晚期肺癌患者的研究中，埃万妥单抗联合拉泽替尼方案展示了令人鼓舞的疗效：
总体有效：所有患者的肿瘤客观缩小率（ORR）达到52%，且病情控制稳定率高达79%。
初治患者效果更佳：对于首次接受靶向治疗的患者，肿瘤缩小率为57%，中位病情控制时间（无进展生存期）达到了19.5个月，这是一个显著的进步。更值得注意的是，在治疗24个月时，仍有高达77%的患者存活。
经治患者仍有希望：即使是对之前靶向治疗已耐药的患者，该联合方案仍能达到48%的肿瘤缩小率。
广谱有效：无论患者携带的是单一的G719X、L861Q还是S768I突变，或是复杂的“复合突变”，该方案都显示出了一定的活性，显示出其应对不同“异形锁”的潜力。
安全性可管理：不良反应谱与已知情况相符，主要是皮疹、甲沟炎等，大多数程度较轻。医生也总结出了管理输液反应和静脉血栓风险的有效预防措施。
展望未来：点亮罕见突变患者的治疗之路
埃万妥单抗联合拉泽替尼方案的出现，为非典型EGFR突变肺癌患者提供了新的、强有力的治疗选择。它标志着肺癌精准治疗正在向更细分的突变亚型深入，力求“一个都不落下”。
对于患者和家属而言，如果确诊为晚期非小细胞肺癌，进行包含EGFR全谱系基因的检测（最好是下一代测序，NGS）至关重要。只有明确了是哪种“非典型”突变，医生才能为您制定最前沿、最个性化的治疗方案。
科学的探索永无止境。除了这一组合，还有其他新型药物（如伏美替尼等）也在针对特定非典型突变进行研究。未来，随着更多临床数据的积累和治疗策略的优化，我们相信，所有肺癌患者都能获得最适合自己的那把“生命钥匙”。
参考文献
[1] Atypical EGFR Mutations Show Heterogeneity. Cancer Discov 2021; 11: Of4.
[2] Ji J, Aredo JV, Piper-Vallillo A, Huppert L, Rotow JK, Husain H, Stewart S, Cobb R, Wakelee HA, Blakely CM, Wong ML, Gubens MA, Madani MH, Digumarthy SR, McCoach C, Piotrowska Z, Neal JW and Riess JW. Osimertinib in NSCLC With Atypical EGFR-Activating Mutations: A Retrospective Multicenter Study. JTO Clin Res Rep 2023; 4: 100459.
[3] Rosell R, Cardona AF, Arrieta O and González-Cao M. Classification of atypical EGFR mutations in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2022; 33: 571-573.
[4] Tomasini P, Wang Y, Li Y, Felip E, Wu L, Cui J, Besse B, Spira AI, Neal JW, Goto K, Baik CS, Marmarelis ME, Ichihara E, Zhang Y, Lee JS, Lee SH, Yang JC, Michels S, Anastasiou Z, Curtin JC, Lyu X, Mahoney J, Demirdjian L, Meyer CS, Zhang Y, Leconte I, Lorenzini P, Knoblauch RE, Trani L, Baig M, Bauml JM and Cho BC. Amivantamab Plus Lazertinib in Atypical EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results From CHRYSALIS-2. J Clin Oncol 2025; Jco2402835.
[5] Wang K, Du R, Myall NJ, Lewis WE, Uy N, Hong L, Skoulidis F, Byers LA, Tsao A, Cascone T, Pozadzides J, Tu J, Negrao MV, Gibbons DL, Park K, Rinsurongkawong W, Lee JJ, Gandara D, Behl D, Shu CA, Riess JW, Baik C, Wakelee HA, Vaporciyan AA, Heymach JV, Zhang J and Le X. Real-World Efficacy and Safety of Amivantamab for EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol 2024; 19: 500-506.
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