张建鑫主治医师
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双免疫疗法带来的十年生存奇迹
2025-09-02阅读:717
来源：爱爱医 / 责任编辑：
恶性黑色素瘤曾被视为“绝症”，尤其是晚期患者的中位生存期不足一年[1]。然而，随着免疫检查点抑制剂的出现，这一局面被彻底改写。近期,《新英格兰医学杂志》发布的CheckMate 067试验10年随访结果[2]，为纳武单抗（抗PD-1药物）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4药物）的长期疗效提供了坚实证据。
这项研究不仅证实了免疫联合疗法的持久生存获益，更揭示了晚期癌症患者“临床治愈”的可能性。
1.生存数据的突破：—从“按月计算”到“以年衡量”
研究显示，接受联合治疗的患者中位总生存期达到71.9个月，显著优于单独使用纳武单抗（36.9个月）和伊匹木单抗（19.9个月）。更令人瞩目的是，10年总生存率在联合治疗组达到43%，这意味着近半数晚期患者在确诊十年后依然存活。这一数据在癌症治疗领域堪称革命性——过去，晚期黑色素瘤的5年生存率不足10%。如果将癌症治疗比作一场马拉松，联合疗法不仅让更多患者跑完全程，甚至有人能够冲刺到终点。
黑色素瘤特异性生存数据进一步印证了这一优势。联合治疗组的中位特异性生存期“未达到”（超过120个月），而单独用药组分别为49.4个月和21.9个月。这说明联合治疗不仅能延长生命，更能直接抑制肿瘤进展。尤其对于治疗3年后仍无进展的患者，10年特异性生存率高达96%-97%，提示这部分患者可能已实现功能性治愈。
2.疗效：—“持久性”与“广泛适用性”
研究揭示了两个关键现象：疗效持久性和广泛适用性。
首先，生存曲线在3年后趋于平缓，表明一旦跨过早期治疗阶段，患者长期生存的几率大幅提升。这就像免疫系统被成功“训练”后，即使停药仍能持续对抗肿瘤。
其次，无论患者是否携带BRAF基因突变或PD-L1表达水平高低，联合治疗均显示生存优势。例如，BRAF突变患者接受联合治疗的10年生存率为56%，而野生型患者为50%。这种“广谱”疗效意味着更多患者群体能从中受益。
此外，肿瘤负荷减少≥80%的患者10年特异性生存率高达87%-88%，提示早期深度缓解是长期生存的重要预测指标。这为临床评估疗效提供了简单直观的参考：若治疗初期肿瘤显著缩小，患者获得长期生存的希望更大。
3.安全性：—风险与获益的平衡
联合治疗的副作用发生率确实更高（59%患者出现3-4级不良反应），但研究给出了重要启示：早期副作用并不阻碍长期获益。即使在治疗前6个月因副作用停药的患者，10年生存率仍达43%。这颠覆了传统观念——过去认为严重副作用可能影响疗效，但数据显示，免疫系统一旦被激活，其抗肿瘤效应可能持续存在，与治疗时长无关。
此外，多数不良反应可通过现有方案管理，且10年随访中未发现新的安全性问题，说明该疗法的长期风险可控。
4.临床实践： —启示与未来挑战
这项研究为临床决策提供了明确依据：对于体能状态良好的晚期患者，联合疗法应作为一线选择，尤其是年轻、肿瘤负荷高的患者。而3年无进展生存期可作为“治愈”的参考阈值，这类患者后续随访频率可适当降低，减轻医疗负担。
然而，挑战依然存在。约40%患者对治疗无应答，其中半数因黑色素瘤死亡。如何预测和改善这部分患者的疗效，是未来研究的关键。目前，抗LAG-3药物联合PD-1/CTLA-4抑制剂的三联疗法已在早期试验中展现潜力，可能为耐药患者提供新选择[3,4]。此外，个体化治疗（如基于肿瘤微环境特征选择疗法）和新型技术（如mRNA疫苗）的探索[5]，或将进一步突破生存“天花板”。
5.总结：—重新定义晚期癌症的治疗目标
这项10年随访的最大意义，在于改变了晚期癌症的治疗范式——从“延长数月生命”转向“追求长期缓解甚至治愈”。当43%的晚期患者存活超过十年，黑色素瘤已逐渐从“绝症”转变为“慢性病”。这对患者心理、医疗资源配置乃至抗癌药物研发策略都产生深远影响。正如研究者所言：“我们正在见证免疫治疗重新书写癌症的自然史。”
当然，高昂的治疗费用、不同地区医疗资源差异、长期生存者的生活质量等问题仍需关注。但无论如何，CheckMate 067的十年数据为癌症治疗树立了新标杆，也为无数患者点燃了希望之光——晚期癌症的“治愈”并非遥不可及，而是正在成为现实。
参考文献
[1]Long GV, Atkinson V, Lo SN, Guminski AD, Sandhu SK, Brown MP, Gonzalez M, McArthur GA and Menzies AM. Ipilimumab plus nivolumab versus nivolumab alone in patients with melanoma brain metastases (ABC): 7-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 320-330.
[2] Rubin EJ, Yeku OO and Morrissey S. NEJM at ESMO - Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: e4.
[3] Santhosh A. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 1245-1246.
[4] Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, Cowey CL, Schadendorf D, Wagstaff J, Queirolo P, Dummer R, Butler MO, Hill AG, Postow MA, Gaudy-Marqueste C, Medina T, Lao CD, Walker J, Márquez-Rodas I, Haanen J, Guidoboni M, Maio M, Sch?ffski P, Carlino MS, Sandhu S, Lebbé C, Ascierto PA, Long GV, Ritchings C, Nassar A, Askelson M, Benito MP, Wang W, Hodi FS and Larkin J. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 11-22.
[5] Wolchok JD, Hodi FS and Larkin J. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Reply. N Engl J Med 2025; 392: 1246.
这项研究不仅证实了免疫联合疗法的持久生存获益，更揭示了晚期癌症患者“临床治愈”的可能性。
1.生存数据的突破：—从“按月计算”到“以年衡量”
研究显示，接受联合治疗的患者中位总生存期达到71.9个月，显著优于单独使用纳武单抗（36.9个月）和伊匹木单抗（19.9个月）。更令人瞩目的是，10年总生存率在联合治疗组达到43%，这意味着近半数晚期患者在确诊十年后依然存活。这一数据在癌症治疗领域堪称革命性——过去，晚期黑色素瘤的5年生存率不足10%。如果将癌症治疗比作一场马拉松，联合疗法不仅让更多患者跑完全程，甚至有人能够冲刺到终点。
黑色素瘤特异性生存数据进一步印证了这一优势。联合治疗组的中位特异性生存期“未达到”（超过120个月），而单独用药组分别为49.4个月和21.9个月。这说明联合治疗不仅能延长生命，更能直接抑制肿瘤进展。尤其对于治疗3年后仍无进展的患者，10年特异性生存率高达96%-97%，提示这部分患者可能已实现功能性治愈。
2.疗效：—“持久性”与“广泛适用性”
研究揭示了两个关键现象：疗效持久性和广泛适用性。
首先，生存曲线在3年后趋于平缓，表明一旦跨过早期治疗阶段，患者长期生存的几率大幅提升。这就像免疫系统被成功“训练”后，即使停药仍能持续对抗肿瘤。
其次，无论患者是否携带BRAF基因突变或PD-L1表达水平高低，联合治疗均显示生存优势。例如，BRAF突变患者接受联合治疗的10年生存率为56%，而野生型患者为50%。这种“广谱”疗效意味着更多患者群体能从中受益。
此外，肿瘤负荷减少≥80%的患者10年特异性生存率高达87%-88%，提示早期深度缓解是长期生存的重要预测指标。这为临床评估疗效提供了简单直观的参考：若治疗初期肿瘤显著缩小，患者获得长期生存的希望更大。
3.安全性：—风险与获益的平衡
联合治疗的副作用发生率确实更高（59%患者出现3-4级不良反应），但研究给出了重要启示：早期副作用并不阻碍长期获益。即使在治疗前6个月因副作用停药的患者，10年生存率仍达43%。这颠覆了传统观念——过去认为严重副作用可能影响疗效，但数据显示，免疫系统一旦被激活，其抗肿瘤效应可能持续存在，与治疗时长无关。
此外，多数不良反应可通过现有方案管理，且10年随访中未发现新的安全性问题，说明该疗法的长期风险可控。
4.临床实践： —启示与未来挑战
这项研究为临床决策提供了明确依据：对于体能状态良好的晚期患者，联合疗法应作为一线选择，尤其是年轻、肿瘤负荷高的患者。而3年无进展生存期可作为“治愈”的参考阈值，这类患者后续随访频率可适当降低，减轻医疗负担。
然而，挑战依然存在。约40%患者对治疗无应答，其中半数因黑色素瘤死亡。如何预测和改善这部分患者的疗效，是未来研究的关键。目前，抗LAG-3药物联合PD-1/CTLA-4抑制剂的三联疗法已在早期试验中展现潜力，可能为耐药患者提供新选择[3,4]。此外，个体化治疗（如基于肿瘤微环境特征选择疗法）和新型技术（如mRNA疫苗）的探索[5]，或将进一步突破生存“天花板”。
5.总结：—重新定义晚期癌症的治疗目标
这项10年随访的最大意义，在于改变了晚期癌症的治疗范式——从“延长数月生命”转向“追求长期缓解甚至治愈”。当43%的晚期患者存活超过十年，黑色素瘤已逐渐从“绝症”转变为“慢性病”。这对患者心理、医疗资源配置乃至抗癌药物研发策略都产生深远影响。正如研究者所言：“我们正在见证免疫治疗重新书写癌症的自然史。”
当然，高昂的治疗费用、不同地区医疗资源差异、长期生存者的生活质量等问题仍需关注。但无论如何，CheckMate 067的十年数据为癌症治疗树立了新标杆，也为无数患者点燃了希望之光——晚期癌症的“治愈”并非遥不可及，而是正在成为现实。
参考文献
[1]Long GV, Atkinson V, Lo SN, Guminski AD, Sandhu SK, Brown MP, Gonzalez M, McArthur GA and Menzies AM. Ipilimumab plus nivolumab versus nivolumab alone in patients with melanoma brain metastases (ABC): 7-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 320-330.
[2] Rubin EJ, Yeku OO and Morrissey S. NEJM at ESMO - Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: e4.
[3] Santhosh A. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 1245-1246.
[4] Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, Cowey CL, Schadendorf D, Wagstaff J, Queirolo P, Dummer R, Butler MO, Hill AG, Postow MA, Gaudy-Marqueste C, Medina T, Lao CD, Walker J, Márquez-Rodas I, Haanen J, Guidoboni M, Maio M, Sch?ffski P, Carlino MS, Sandhu S, Lebbé C, Ascierto PA, Long GV, Ritchings C, Nassar A, Askelson M, Benito MP, Wang W, Hodi FS and Larkin J. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 11-22.
[5] Wolchok JD, Hodi FS and Larkin J. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Reply. N Engl J Med 2025; 392: 1246.
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