原发性干燥综合征遗传学和表观遗传学进展
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原发性干燥综合征(pSS)是一种主要累及唾液腺和泪腺等外分泌腺的自身免疫性疾病。除可引起口干及眼干，疲劳、关节痛和肌痛也是常见的症状，部分患者可出现呼吸、神经和血管系统累及。然而，pSS的病因仍不明确，目前尚缺乏有效的治疗方法。大规模的遗传和表观遗传学研究揭示了pSS与固有和获得性免疫应答中的基因之间的关联。
1、pSS的遗传学研究
遗传学是指研究DNA序列及其变异，如单核苷酸多态性(SNP)或突变。既往研究表明遗传易感性在pSS发病中的作用。与一般人群相比，pSS患者的兄弟姐妹中pSS的发生率更高。在pSS中，4个GWAS、1个采用免疫芯片(一种定制SNP阵列)和其他大型阵列的大规模研究、1个靶向测序研究和5个候选基因研究已经在欧裔、亚裔或两者人群中确定了具有全基因组意义的HLA位点以及大于20个非HLA位点的关联。这些基因包括：STAT4，IL12A, TNFAIP3, PRDM1, ATG5, IRF5, BLK, FMA167A,CXCR5,OAS1和RPTOR等。
2、pSS的表观遗传学研究
表观遗传学是指在不影响实际DNA序列的情况下影响基因表达的过程。这些过程包括组蛋白修饰、非编码RNA和DNA甲基化等。其中DNA甲基化是在pSS发病中研究最深入的表观遗传机制。在基因启动子区域的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)位点添加甲基(CH3)基团(高甲基化)通常会导致基因表达的抑制。相反，DNA的低甲基化与基因表达水平的增强有关。许多pSS研究中发现低甲基化或高甲基化的基因在mRNA水平上存在差异表达，如：IFI44L,ADAR,RSAD2,VRK2,IFIT3,OAS2,EPSTI1和STAT3等。研究结果表明，B细胞的DNA甲基化差异比T细胞更明显，大多数研究在干扰素调节基因上发现了显著的低甲基化。
3、pSS相关遗传变异及表观遗传修饰与发病相关性
pSS相关的遗传变异和表观遗传修饰在疾病发生中可能与toll样受体(TLR)和干扰素通路、淋巴细胞调节和靶器官稳态相关。
3.1 TLR信号和干扰素通路
I型和II型干扰素在大多数pSS患者的外周血和靶器官中高度激活。在DNA甲基化研究中，pSS患者干扰素调节基因低甲基化，相应基因的表达增加。除此之外， IRF5、STAT4、TYK2和IL12A等一些具有全基因组意义的疾病相关基因座编码也与I型和/或II型干扰素通路相关。转录因子IRF5的表达与TLR和I型干扰素信号通路相关，IRF5反馈性调节I型干扰素和其他促炎细胞因子的表达。STAT4编码转录因子，在IL-12和I型干扰素受体下游发挥作用。酪氨酸激酶TYK2向多种细胞因子受体(包括I型干扰素和IL-12受体)的下游传递信号，在干扰素信号传导和淋巴细胞激活中都发挥重要作用。与pSS相关的TYK2基因变异具有保护作用，可能因为促炎细胞因子受体下游信号传导减少所致。IL12A编码IL-12的p35亚基，该亚基通过Janus激酶(JAK)-STAT通路(包括TYK2和STAT4)发出信号，在初始T细胞向Th1细胞的分化中发挥重要作用。OAS1作为I型干扰素诱导基因，在抗病毒应答中发挥重要作用。OAS1中pSS相关的SNP rs10774671导致该基因的选择性剪接，并产生功能降低的2\'-5\'-寡聚腺苷酸合成酶1 (OAS1)的异构体。
3.2 淋巴细胞调节
pSS患者B细胞过度活跃表现为高球蛋白血症、BAFF表达升高、B细胞亚群比例紊乱(初始B细胞相对较多，CD27+记忆B细胞较少)以及B细胞淋巴瘤的发病率增加。研究表明，许多与pSS相关的遗传区域包含参与淋巴细胞调节的基因。FAM167A-BLK相关变异在瑞典和挪威SS患者研究中首次发现，BLK负责编码Src家族酪氨酸激酶BLK，是B细胞受体下游的一个重要信号分子，而FAM167A编码FAM167A蛋白(也称为DIORA1)，该蛋白在B细胞和肺脏中表达升高。CXCR5附近的变异暗示了CXCR5-CXCL13轴在pSS免疫病理中的重要性，涉及B细胞和T细胞的迁移以及生发中心的形成。其他与pSS发病相关的基因也包含参与淋巴细胞调节的基因。例如，PRDM1编码B淋巴细胞诱导成熟蛋白1 (BLIMP1)，其主要受IRF5调控，参与淋巴细胞发育和B细胞分化。
3.3 靶器官维持
既往认为pSS腺体中的导管细胞和唾液腺上皮细胞(SGECs)通过分泌趋化因子，表达HLA I类分子和粘附分子积极参与pSS的发病。新近研究发现，SGECs中凋亡机制的缺陷亦与pSS发病相关，且pSS相关位点上的基因在这些过程中发挥作用。ATG5可参与自噬和凋亡，在pSS中ATG5在唾液腺浸润中高表达。在pSS疾病相关区域RPTOR-CHMP6-BAIAP2中，RPTOR编码支架蛋白，该蛋白是雷帕霉素复合物1 (mTORC1)机制靶点的组成部分，对细胞生长和凋亡都有重要作用。此外，包含TNFAIP3和TNIP1的疾病相关区域，可编码A20和A20结合蛋白，抑制NF-κB信号传导以及TNF诱导的细胞凋亡。除pSS外，TNFAIP3位点的遗传变异还与RA、SLE、MS和IBD等疾病相关。pSS患者B细胞中TNFAIP3的表达下调，该基因的多态性与淋巴瘤的发生有关。
综上所述，pSS遗传变异和表观遗传修饰对pSS发病至关重要，对今后研究疾病早期诊断，合并症研究，及新药治疗均有重要价值。
参考文献：
1. Thorlacius GE, Bj?rk A, Wahren-Herlenius M. Genetics and epigenetics of primary Sj?gren syndrome: implications for future therapies. Nat Rev Rheumatol. 2023 May;19(5):288-306.
2. Imgenberg-Kreuz J, Sandling JK, Nordmark G. Epigenetic alterations in primary Sj?gren\'s syndrome - an overview. Clin Immunol. 2018 Nov;196:12-20.
3. Imgenberg-Kreuz J, Rasmussen A, Sivils K, et al. Genetics and epigenetics in primary Sj?gren\'s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2021 May 14;60(5):2085-2098.
4. Cole MB, Quach H, Quach D, et al. Epigenetic Signatures of Salivary Gland Inflammation in Sj?gren\'s Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2016 Dec;68(12):2936-2944.
5. Brito-Zerón P, Acar-Denizli N, Ng WF, et al; Sj?gren Big Data Consortium. Epidemiological profile and north-south gradient driving baseline systemic involvement of primary Sj?gren\'s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2020 Sep 1;59(9):2350-2359.
6. Ice JA, Li H, Adrianto I, et al. Genetics of Sj?gren\'s syndrome in the genome-wide association era. J Autoimmun. 2012 Aug;39(1-2):57-63.
7. Li Y, Zhang K, Chen H, et al. A genome-wide association study in Han Chinese identifies a susceptibility locus for primary Sj?gren\'s syndrome at 7q11.23. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1361-5.
作者： 陈竹
来源：中华临床免疫和变态反应杂志 公众号
（ 转载文章系出于传递学术分享之目的，且明确注明来源和作者，如果您认为我们的转载侵犯了您的权益，请通过 邮箱（zlzs@120.net）通知我们，我们将第一时间处理，感谢。）
2024-01-17 16:43:35 5732 浏览
1、pSS的遗传学研究
遗传学是指研究DNA序列及其变异，如单核苷酸多态性(SNP)或突变。既往研究表明遗传易感性在pSS发病中的作用。与一般人群相比，pSS患者的兄弟姐妹中pSS的发生率更高。在pSS中，4个GWAS、1个采用免疫芯片(一种定制SNP阵列)和其他大型阵列的大规模研究、1个靶向测序研究和5个候选基因研究已经在欧裔、亚裔或两者人群中确定了具有全基因组意义的HLA位点以及大于20个非HLA位点的关联。这些基因包括：STAT4，IL12A, TNFAIP3, PRDM1, ATG5, IRF5, BLK, FMA167A,CXCR5,OAS1和RPTOR等。
2、pSS的表观遗传学研究
表观遗传学是指在不影响实际DNA序列的情况下影响基因表达的过程。这些过程包括组蛋白修饰、非编码RNA和DNA甲基化等。其中DNA甲基化是在pSS发病中研究最深入的表观遗传机制。在基因启动子区域的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)位点添加甲基(CH3)基团(高甲基化)通常会导致基因表达的抑制。相反，DNA的低甲基化与基因表达水平的增强有关。许多pSS研究中发现低甲基化或高甲基化的基因在mRNA水平上存在差异表达，如：IFI44L,ADAR,RSAD2,VRK2,IFIT3,OAS2,EPSTI1和STAT3等。研究结果表明，B细胞的DNA甲基化差异比T细胞更明显，大多数研究在干扰素调节基因上发现了显著的低甲基化。
3、pSS相关遗传变异及表观遗传修饰与发病相关性
pSS相关的遗传变异和表观遗传修饰在疾病发生中可能与toll样受体(TLR)和干扰素通路、淋巴细胞调节和靶器官稳态相关。
3.1 TLR信号和干扰素通路
I型和II型干扰素在大多数pSS患者的外周血和靶器官中高度激活。在DNA甲基化研究中，pSS患者干扰素调节基因低甲基化，相应基因的表达增加。除此之外， IRF5、STAT4、TYK2和IL12A等一些具有全基因组意义的疾病相关基因座编码也与I型和/或II型干扰素通路相关。转录因子IRF5的表达与TLR和I型干扰素信号通路相关，IRF5反馈性调节I型干扰素和其他促炎细胞因子的表达。STAT4编码转录因子，在IL-12和I型干扰素受体下游发挥作用。酪氨酸激酶TYK2向多种细胞因子受体(包括I型干扰素和IL-12受体)的下游传递信号，在干扰素信号传导和淋巴细胞激活中都发挥重要作用。与pSS相关的TYK2基因变异具有保护作用，可能因为促炎细胞因子受体下游信号传导减少所致。IL12A编码IL-12的p35亚基，该亚基通过Janus激酶(JAK)-STAT通路(包括TYK2和STAT4)发出信号，在初始T细胞向Th1细胞的分化中发挥重要作用。OAS1作为I型干扰素诱导基因，在抗病毒应答中发挥重要作用。OAS1中pSS相关的SNP rs10774671导致该基因的选择性剪接，并产生功能降低的2\'-5\'-寡聚腺苷酸合成酶1 (OAS1)的异构体。
3.2 淋巴细胞调节
pSS患者B细胞过度活跃表现为高球蛋白血症、BAFF表达升高、B细胞亚群比例紊乱(初始B细胞相对较多，CD27+记忆B细胞较少)以及B细胞淋巴瘤的发病率增加。研究表明，许多与pSS相关的遗传区域包含参与淋巴细胞调节的基因。FAM167A-BLK相关变异在瑞典和挪威SS患者研究中首次发现，BLK负责编码Src家族酪氨酸激酶BLK，是B细胞受体下游的一个重要信号分子，而FAM167A编码FAM167A蛋白(也称为DIORA1)，该蛋白在B细胞和肺脏中表达升高。CXCR5附近的变异暗示了CXCR5-CXCL13轴在pSS免疫病理中的重要性，涉及B细胞和T细胞的迁移以及生发中心的形成。其他与pSS发病相关的基因也包含参与淋巴细胞调节的基因。例如，PRDM1编码B淋巴细胞诱导成熟蛋白1 (BLIMP1)，其主要受IRF5调控，参与淋巴细胞发育和B细胞分化。
3.3 靶器官维持
既往认为pSS腺体中的导管细胞和唾液腺上皮细胞(SGECs)通过分泌趋化因子，表达HLA I类分子和粘附分子积极参与pSS的发病。新近研究发现，SGECs中凋亡机制的缺陷亦与pSS发病相关，且pSS相关位点上的基因在这些过程中发挥作用。ATG5可参与自噬和凋亡，在pSS中ATG5在唾液腺浸润中高表达。在pSS疾病相关区域RPTOR-CHMP6-BAIAP2中，RPTOR编码支架蛋白，该蛋白是雷帕霉素复合物1 (mTORC1)机制靶点的组成部分，对细胞生长和凋亡都有重要作用。此外，包含TNFAIP3和TNIP1的疾病相关区域，可编码A20和A20结合蛋白，抑制NF-κB信号传导以及TNF诱导的细胞凋亡。除pSS外，TNFAIP3位点的遗传变异还与RA、SLE、MS和IBD等疾病相关。pSS患者B细胞中TNFAIP3的表达下调，该基因的多态性与淋巴瘤的发生有关。
综上所述，pSS遗传变异和表观遗传修饰对pSS发病至关重要，对今后研究疾病早期诊断，合并症研究，及新药治疗均有重要价值。
参考文献：
1. Thorlacius GE, Bj?rk A, Wahren-Herlenius M. Genetics and epigenetics of primary Sj?gren syndrome: implications for future therapies. Nat Rev Rheumatol. 2023 May;19(5):288-306.
2. Imgenberg-Kreuz J, Sandling JK, Nordmark G. Epigenetic alterations in primary Sj?gren\'s syndrome - an overview. Clin Immunol. 2018 Nov;196:12-20.
3. Imgenberg-Kreuz J, Rasmussen A, Sivils K, et al. Genetics and epigenetics in primary Sj?gren\'s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2021 May 14;60(5):2085-2098.
4. Cole MB, Quach H, Quach D, et al. Epigenetic Signatures of Salivary Gland Inflammation in Sj?gren\'s Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2016 Dec;68(12):2936-2944.
5. Brito-Zerón P, Acar-Denizli N, Ng WF, et al; Sj?gren Big Data Consortium. Epidemiological profile and north-south gradient driving baseline systemic involvement of primary Sj?gren\'s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2020 Sep 1;59(9):2350-2359.
6. Ice JA, Li H, Adrianto I, et al. Genetics of Sj?gren\'s syndrome in the genome-wide association era. J Autoimmun. 2012 Aug;39(1-2):57-63.
7. Li Y, Zhang K, Chen H, et al. A genome-wide association study in Han Chinese identifies a susceptibility locus for primary Sj?gren\'s syndrome at 7q11.23. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1361-5.
作者： 陈竹
来源：中华临床免疫和变态反应杂志 公众号
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