前列腺癌主动监测的研究进展

2016年1期微信点播（综述）

谭书韬，吴斌

中国医科大学附属盛京医院泌尿外科

前列腺癌是男性泌尿生殖系最常见的恶性肿瘤之一，在美国每100 000名男性中有85.6人罹患前列腺癌，在欧洲每100 000名男性则有59.3人[1]，近年来，在我国的发病率也逐渐上升。前列腺癌的各种治疗方法越来越受到关注。前列腺癌的主动监测治疗是对已经明确前列腺癌诊断、有治愈性治疗适应症的患者，因担心生活质量、手术风险等因素，不即刻进行积极治疗而选择严密随访、积极监测疾病发展进程，在达到预先设定的疾病进展阈值时再予以积极治疗的治疗方法。主要针对临床低度风险、有根治性治疗机会的前列腺癌患者。选择主动监测的患者必须充分知情，了解并接受肿瘤局部进展和远处转移的风险[2]。

1 主动监测的意义

目前，国际上多个医疗中心的研究结果表明，主动监测的效果从安全性和有效性方面来讲都是切实而可靠的。Klotz等[6]进行了主动监测随访研究，该研究样本量为299人，随访时间为8年，总生存率为85%，疾病特异性生存率为99.3%。中位PSA倍增时间为7年，其中42%的患者PSA倍增时间＞10年。在因PSA倍增时间＜2年而接受前列腺癌根治术的24名患者之中，14名（58%）为pT3a至pT3c，2名（8%）为N阳性[7]。英国Royal Marsden医院的vanAs等[8]报道了一项326例患者的主动监测研究。他们发现20%的人接受了主动监测后的根治性治疗，在此期间内没有患者发生转移或死于前列腺癌，并且所有手术患者的病理均证实为器官局限性，其中58%的患者为pT1期、中位PSA倍增时间为12年，这说明主动监测适用于低危前列腺癌患者，是一种安全的治疗措施，能有效避免前列腺癌的过度治疗。

主动监测的首要步骤和前提条件是筛选符合监测条件的患者。在理想的情况下，只有需要积极处理的前列腺癌才需要积极治疗，所以要筛选低危前列腺癌患者以纳入监测，这需要有明确的纳入标准[9]。

目前，国际上筛选不同风险的前列腺癌患者的常用方法是预测模型方法[9]。治疗前PSA水平、穿刺活检Gleason评分还有临床分期等因素是这些预测模型中常用的一部分信息。已经公布的主要的主动监测筛选标准见表1[10-14]。Epstein标准最初于1994年制定，2004年最新更新，该标准整合了临床数据与穿刺活检信息以确定潜在的低危前列腺癌，同时该标准是目前最常用的检验低危前列腺癌的标准之一[10，15]。根据我国最新的2014 CUA指南，通过前列腺穿刺发现的前列腺癌的主动监测的指征为：PSA＜10 ng/ml、Gleason总分≤6、阳性活检数≤3、每条穿刺标本的肿瘤≤50 %。在制定标准时其严格程度是必须充分考虑的因素：宽泛的标准可能降低纳入患者的监测安全性，但是过于严格的标准势必会减少进行主动监测的患者数量。

Johns Hopkins医院的Carter等[16]研究发现，PSA水平、PSA密度、PSA斜率、阳性针数、单针阳性百分比、年龄以及诊断的早晚与治疗决策有关。他们主动监测的81名患者中有25名（31%）出现前列腺癌进展。这些患者的PSA密度明显升高，free PSA降低。这25名患者中，13名施行了根治术，其中12名（92%）为局限性前列腺癌。在2007年的研究报告中，Carter等人根据对407人的研究更新了他们主动监测的经验。该研究中位随访时间为3.4年，59%（239人）仍然在继续主动监测，25%（103人）满足条件从主动监测中撤出接受了进一步治疗，中位撤出时间为诊断后2.2年（0.96至7.39年）。在103名进行了进一步治疗的人中，53名（51%）施行了根治术。非治愈性前列腺癌的判定条件如下：①pT2同时Gleason评分≥7（4+3）和/或任意分期分级但病理切缘阳性；②pT3aN0同时Gleason总分≥7和/或手术切缘阳性；③无论分级及切缘，任意大于pT3a的分期或任意N阳性分期。大约有20%的患者存在上诉无法治愈的情况。但是Loblaw等[17]的一项研究指出，在主动监测的治疗过程中，大多数患者并没有穿刺Gleason评分的升级。

详细的穿刺信息有助于判断患者是否纳入主动监测。穿刺组织中肿瘤总长度＜5mm、阳性针数更接近中心区等都是相对比较低恶的病理特征。虽然有一些研究观察了Gleason总分为7（3+4）的前列腺癌，但大多数研究的入组标准仍然是Gleason总分≤6[18-19]。

患者的年龄大多数医疗中心没有严格的标准。有些老年患者的前列腺癌虽然具有相对高的风险，但是仍然可以选择主动监测来观测肿瘤进展的早期征象，来进行进一步的治疗[20]。当比较不同的主动监测标准时，需要在预测的敏感性、特异性之间做一个权衡[13]：使这个标准准确的筛选出更多适合主动监测的患者，同时排除那些不适合这种治疗的患者。不同标准的误判率在22%至23%之间[21]。

穿刺病理联合影像学表现及血清学指标可以更好的筛选适合主动监测的患者，例如穿刺病理、MRI与PSA检测的结合可以更好的判断哪些患者更为适合主动监测，同时对主动监测的后续随访有很大帮助[22]。联合应用这些指标的临床实用性有待以后的研究根据长期随访的结果进行进一步评估。另外毫无疑问，多中心、前瞻性的研究对于制定主动监测的筛选标准是必要的。此外，还应建立包括一些新型分子检测的结果在内的主动监测患者的资料[23]。

发现主动监测患者的前列腺癌进展是泌尿外科医生的一个挑战，选取哪些因素做为判断肿瘤进展的参数，从而不错过最佳治疗期依旧是一个有争议的问题。各个研究机构的指南给出的主动监测策略和后续随访周期不尽相同。虽然这些策略不完全相同，但相似度很大。我国目前常用的随访内容包括直肠指诊、重复穿刺、PSA、MRI等。主动监测过程中一个重要的节点是判定肿瘤在主动监测中的进展，以指导患者转入积极治疗。不同研究者阐述的主动监测转入积极治疗的指征也各有特点。van As等[8]的研究应用PSA动态监测、Gleason评分的进展和单针阳性比率的增加作为前列腺癌患者主动监测进展的指征。Stephenson等[24]研究表明在主动监测的患者中由于DRE而发现肿瘤进展的患者PSA倍增时间<2年。在对患者进行主动监测的随访指导时，泌尿外科医师必须指出规律的定期随访是带有强制性的，在没有密切监测下若出现疾病进展，则患者具有很大的危险性[25]。

3.1 重复穿刺 重复穿刺对于主动监测中的患者有很大意义，是患者病理进展的重要证据[26-27]，但各个研究报道的穿刺周期稍有区别。在JohnsHopkins医院，实行主动监测的患者每年都需要重复穿刺活检，而有的医疗中心则把穿刺周期定为12至18个月[20]。在UCSF的500人的研究之中，24%的患者在主动监测的过程中接受了下一步治疗。在这些人中，38%在重复活检时有Gleason分级的进展，这是进行下一步治疗的提示[13]。另外，重复穿刺并不会对患者的勃起功能等产生额外的伤害[28]。但同时需要强调，频繁的重复穿刺会给患者带来不良的心理影响与一定的经济负担，且存在感染的风险，所以不必要的穿刺应尽量避免[27]。

3.2PSA水平 众所周知，PSA水平是前列腺癌的一个有效标记，所以在主动监测的随访中，PSA水平非常重要。所有的前期研究都强调了PSA检测和PSA动力学对于预测前列腺癌生物学行为和确定正确治疗时机的重要性。PSA的快速上升和患者最终死于前列腺癌之间有相关性。Carter等[7]的报告支持这一结论：对于死于前列腺癌的患者，在死亡之前的15年中PSA速率是显著升高的。在一个中位随访时间为64个月的研究之中，299人之中只有2人（<1%）死于前列腺癌，而这两例患者的PSA倍增时间均<2年，均在最终诊断后5年内死亡。Khatami等[29]的研究也表明主动监测后行手术治疗的患者，PSA倍增时间<2年是生化复发的一个强有力的预测指标。Welty 等以及Margel等[30-31]的研究提示了PSAD在前列腺癌的主动监测中亦有很大作用。迈阿密的Soloway等[14]报道了一个主动监测的研究结果，在99例患者之中，8例接受了治疗（3例行雄激素剥夺治疗、5例行治愈性治疗）。在5例治愈性治疗之中，2例行根治术、3例行放疗。这些患者在随访83个月时均未见生化复发。Kaplan-Meier分析显示主动监测患者的5年无治疗率生存为85%。COX回归分析显示了PSA倍增时间和临床分期对预测疾病进展及判断手术治疗的时机有显著作用。这说明了PSA动态监测在预测前列腺癌进展中的重要性。但是，不能忽视的是PSA检测仍存在敏感性、特异性和重复性不高的问题，这也在一定程度上限制了PSA在监测随访中的作用。

3.3 影像学 目前，主动监测的影像学随访主要包括超声和MRI。研究表明，它们对判断肿瘤的T分期有一定的作用，但其效果并未得到确切的证实[32]。在主动监测过程中，MRI以及基于MRI的各种成像有助于发现有意义的临床进展，但是在应用MRI判断临床进展的同时，我们必须首先更加明确的定义影像学的进展表现[33-35]。另外MRI引导下的前列腺穿刺是目前研究的一个热点，前列腺癌的MRI影像学表现更为特异，并且相比较超声引导下的前列腺穿刺更为精确。Ouzzane等[36]在一个281人入组的研究中发现，MRI引导下的穿刺相比常规穿刺等重新评估约10%的患者。

在研究心理影响的问题时，主动监测必须与等待观察区别开来，后者是因为患者的条件并不适于积极的局部治疗，所以密切观察以行对症而非治愈性治疗。相反，前者是针对那些有条件进行治愈性治疗的患者的，这些前列腺癌患者最初并不治疗，密切观察随访直至疾病进展时行治愈性治疗[38]。在主动监测患者心理这个重要方面的数据还很少。由于等待观察和主动监测二者之间的区别，等待观察的患者的心理研究结果尚不清楚能否应用于主动监测。据文献报道，接受主动监测治疗的患者有不错的生活质量并且没有被消极的心理影响。对于如何筛选出那些更容易受消极心理影响的患者则需要更长时间和更深入的随访和调查[39]。

目前，只有少数研究关注等待观察及主动监测对患者社会心理的影响。有关观察等待的研究描述了各种形式的焦虑、心理不确定性，同时指出这使患者的生活质量下降[40-41],。目前还不清楚选择主动监测的患者是否也会产生这些情绪的改变。一项随机临床试验显示，患者在经历根治性治疗和等待观察后的5年生活质量并没有明显区别。担忧、焦虑、消极，在每一组中都存在。对于患者来说，无论选择了何种治疗，都会担心癌症复发或进展。然而，焦虑对于主动监测的患者来说可能是比生化进展更大的一个选择手术的因素[42]。Paul等[43]对密歇根州的低危前列腺癌患者调查后发现一半的患者在最开始时都接受了主动监测治疗，这个比率较之前大为提高，说明主动监测治疗的接受度在逐步提高。毫无疑问，针对进行主动监测的前列腺癌患者进行专门的心理教育，对于患者来说是最佳的规避心理问题的方法。同时，文化、社会和智力上的差异也不能被忽略。Barocas等[44]指出，很多患者自己并不是十分清楚的意识到这个问题，所以患者的心理教育问题就更值得临床医生注意。

总之，主动监测是一种与积极治疗不同的针对低危前列腺癌的治疗选择。对于满足主动监测标准的患者，如果立刻采取积极处理可能会带来不必要的过度治疗。然而，目前预测低风险、器官局限性前列腺癌的标准并不完美，并且可能会将一些需要立刻治疗的患者误判。今后，从对比主动监测以及积极治疗的大宗临床试验中得来的信息将使我们对两种治疗策略有进一步的理解。同时，对主动监测患者的跟进随访亦是相当必要的。随着分子生物标记物的发展，识别前列腺癌的进展可能会更加容易并且准确。

未来，我们应该进一步完善前列腺癌主动监测的临床标准，使患者最大程度的规避手术风险、减少经济负担、提高生活质量，同时不错过治疗的最佳时机。

注：以上几种标准均要求