心肌病诊断治疗10年进展
z****h
楼主
心肌病诊断治疗10年进展
广州市第一人民医院 作者：李广镰 2007-3-28
1 定义与分型
1.1 定义：“伴心功能不全的心肌的疾病” –WHO（1995）
1.2 分型
1.2.1 WHO 1995：
原发性心肌病：
扩张型心肌病 ( DCM )
肥厚型心肌病 ( HCM )
限制型心肌病 ( RCM )
致心律失常型右室心肌病 ( ARVC )
未定型心肌病 ( LVNC，心尖气球综合征 )
继发性心肌病：缺血性 / 酒精性 / 围生期……
1.2.2 ACC/ESC：HCM专家共识文件（2003）
1.2.3 AHA：心肌病当代定义与分类（2006）- 建议分为遗传性、混合性、继发性心肌病
1.2.4 中华心血管病分会：心肌病的诊断与治疗建议（2007）- 分型基本同WHO
1.2.5 根据解剖结构与功能障碍的分类
1.2.5.1 心室扩大+ 收缩 功能障碍：
扩张型心肌病 (DCM)
左心室心肌致密化不全 (LVNC)
致心律失常右室心肌病 (ABVC)
缺血性心肌病 (ICM)
围生期心肌病 (PPCM )
酒精性心肌病
1.2.5.2 心腔正常或缩小+ 心室壁肥厚+ 舒张 功能障碍
肥厚型心肌病 (HCM)
限制性心肌病 (RCM)
心肌淀粉样变
Fabry disease
2 病因病理学研究的进展
原发性心肌病的遗传学研究：
- 致病基因的筛查与定位
- 致病基因的作用机制
- 致病基因的调控与基因治疗
继发性心肌病的感染/免疫学研究
- 病毒的分子检测
- 免疫介导的心肌损伤
- 抗体标志物的检测
2.1 扩张型心肌病（DCM）的病因学研究
以心室扩大和收缩功能障碍为特征。是心力衰竭的第三位发病原因：美国患病率 36.5 / 10万；中国阜外调查全国9个地区8080例，患病率为 19 / 10万
主要死因为心衰和心律失常，5年病死率15%~50%
是既有遗传因素又有非遗传因素引起的混合性心肌病
2.1.1 获得性( 非遗传性 )DCM
免疫和病毒感染( 柯萨奇B)是的最常见原因
免疫介导的心肌损害是重要病因及发病机理；抗心肌抗体如抗腺嘌呤核苷易位酶( ANT )抗体、抗β1受体抗体、抗肌球蛋白重链( MHC)抗体、和抗胆碱-2( M2)受体抗体等都被公认为是获得性DCM的免疫标志物
2.1.2 家族性( 遗传性)DCM
20%～35%的病例呈家族性发病或有基因突变。已发现26个染色**点与DCM有关，得到证实的有22个致病基因位点。
56%属常染色体显性遗传，主要与3个致病基因有关：不伴传导障碍者与心肌肌动蛋白基因( cardiac actin, 15q14 ) 、肌联蛋白基因(desmin, 2q31)有关；伴传导障碍的多由核纤层A/C基因(lamin A/C)突变所致。
常染色体隐性遗传占16%，预后不良
性连锁遗传占10%，多伴骨骼肌病变；致病基因为定位 Xp21的肌营养不良蛋白基因(dystrophin)、Xq28 tafazzin基因。
此外，β 肌球蛋白重链基因(beta myosin heavy chain , MYH7 ), 心脏肌钙蛋白基因 (c***2 ), phospholamban (PLN gene), and the cardio-specific exon of metavinculin (VCL gene)等也被认为是家族性DCM的致病基因
临床意义
国内外的研究表明：家族性病例与散发病例相比，发病年龄、确诊年龄、以及进展到死亡或心脏移植时的年龄都较轻，5年生存率也低。基因诊断可早期发现尚无临床症状的家族性病例，及早进行治疗( 安装起搏器 )。如2001年Y. Miyamoto等报告265例日本DCM病例，其中217例为散发病例，48例为家族性病例，发现desmin 基因的缺失突变 (Ile451Met) 虽然基因频率很低，但很可能是家族性DCM的遗传学病因，且发病年龄越轻，其心功能恶化的程度就比散发病例越严重。 2004年意大利学者A. Gavazzi 等对104例DCM病人的472例亲属进行筛查，发现26例(25%)病人为家族性发病，其中4例<20岁发病者快速恶化而需行紧急心脏移植；15例病人呈常染色体显性遗传，4例为线粒体DNA突变。新发现的23例家族病例中发生AF和需心脏移植的显著多于散发病例。 2006年S.Kärkkäinen等对芬兰18例家族性和72例散发性DCM病人的研究发现，5个无关家系中24例和1例散发DCM有核纤层蛋白基因(lamin A/C)突变，大多数病人有窦房结或房室结功能异常，多需植入起搏器；7例(28%)基因变异者猝死或需心脏移植。提示lamin A/C基因-尤其是S143P位点-突变预示DCM病人的传导系统病变。 杨英珍(中华心血管病杂志 2007；35：3）对1979年~2006年国内发表的有关家族性DCM的文献作荟萃分析，共43个家系。国人家族性DCM约占DCM的4.56%，1/3以上的先证者有猝死家族史，发病年龄较轻；家族性病例与散发病例相比，发病年龄、确诊年龄、进展到死亡或心脏移植时的年龄都较轻，5年生存率也低
2.2 HCM 的遗传学研究
HCM是一类影响心脏肌节蛋白代谢，导致后负荷不升高情况下心肌肥厚和重新排列，最终引起猝死的遗传性疾病。
HCM是最常见的遗传性心脏疾病，55%的病例发病呈家族聚集性，大多数呈常染色体显性遗传。ACC/ESC (2003)报道成人患病率为1/ 500；中国阜外医院8080例调查：患病率约0.18%，全国约有100万HCM患者；张寄南(2007): 1985年~1995年南京市两次心肌病调查105万人结果，HCM的发病率为1.5/10万
HCM是儿童和青少年心源性猝死的最常见病因：患者存在发生恶性室性快速性心律失常的倾向，易于发生心脏性猝死。常有以下高危因素：晕厥史、心脏性猝死家族史、心跳骤停生还史、非持续性室速和对运动的异常血压反应
HCM是一种基因多态性疾病，某些基因型能够预测预后。75%是由于编码肌小节结构蛋白的基因突变所致。已被鉴定出18个致病基因，约400个位点突变。50%~85%的患者源自三种心肌肌节蛋白基因的突变：ß -肌球蛋白重链基因(ß-myosin heavy chain,MYH)，肌钙蛋白T基因(cardiac troponinT genes，c***)，肌球蛋白结合蛋白-C基因(myosin-binding protein C, MYBPC )。此外还有肌球蛋白轻链基因1和2 (myosin light chain 1 and 2),肌动蛋白基因(cardiac -actin ), titin and mitochondrial DNA.
国内报道汉族人中至少有6个基因变异与HCM发病相关，检出HCM基因突变频率较高的是MYH7和MYBPC。 刘晓曼等(2007)对76例无关的HCM病人作基因组研究，发现1例MYBPC3异常，并由此检测出其女儿亦带有异常MYBPC.
基因突变首先是损害心脏功能，继而**各种生长因子产生，并诱导继发的心肌肥厚和纤维化。早期诊断并早期干预可避免心源性猝死。
2.3 致心律失常性右室心肌病[arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC)]
1977年Fontaine等首先描述。表现为右室的结构和功能不全，右室壁为脂肪和纤维组织代替。患病率0.02%～0.1%，男女比率 2.7 : 1。
30%～50%为家族性发病。突变基因包括心肌雷诺丁受体基因( Ryanding receptor-2, RYR-2), desmoplakin ( ARVC8 ), 盘状球蛋白( plakorlobin, Naxos ), plakophilin( ARVC9 )以及β型转化生长因子( TGF β-3, ARVC1 )等。
2006年英国P.Syrris等报道在86例ARVC患者和9例亲属中发现desmoglein-2 (DSG2)基因突变， 估计家族成员中外显率为58%~75%。基因携带者中66%有右室受累，25%累及左心室，26%表现为典型的右胸导联T波倒置，虽然仅8%有持续性RV心律失常，66%有猝死的家族史。 L.Antoniades等2006年检测塞浦路斯187例病人，新发现4例 plakophilin-2 (PKP2)显性突变和12例plakoglobin (JUP)隐性突变。经长达21年(平均8.5年)的随访，22例PkP2携带者中的16例，以及全部26例JUP的携带者发生临床诊断的ARVC，年龄最小为13岁。国内浦介麟等(2007)报道31例， 28（93%）例表现头晕和心悸，13例(42%)有晕厥发作；ECG全部表现胸前导联T倒，26例QRS≥110ms，31例纪录到室速；UCG检查28例右室扩大。射频消融14例，18个月复发6例。药物治疗17例(7例加ICD)，36个月复发11例，猝死1例。三维***下进行消融合ICD植入是治疗的选择
2.4 左心室心肌致密化不全[left ventricular non-compaction( LVNC )]
在正常胚胎发育的第32天，原始心室心尖区开始生发心内肌小梁，经过重吸收和重构过程，于第72天完成致密化过程。如这一过程失败，则引起LVNC
儿童病例多呈家族性，与 Xq 28染色体上的G4.5基因突变有关、也有报道指与RKPB12、11p15、LMNA突变有关；成年人多因心力衰竭就诊。诊断主要靠超声心动图：可见左心室扩大，受累心室壁分两层：心外膜层薄而致密，呈均匀低回声；心内膜层厚而不致密、肌小梁粗大、小梁间有与左心室沟通的充满血液的深陷隐窝，呈网络化强回声。主要累及心尖部、心室侧壁和下壁
2004年R.T.Murphy等分析1992~2002年10年期间英国发现的45例LVNC患者(平均37岁)。临床表现：28例(62%)发现时有气促，41例(91%)有ECG异常（包括 LBBB，ST段改变，病理Q ，T波倒置），30例(66%) 左心室扩大和收缩功能障碍［心室短缩率(FS=LVED-LVSD/ LVED x 100)<25%］;9例(20%) 24h Holter发现非持续性室速。治疗： 18 例(60%) 长期抗凝，27例(90%)ACE-I / ARB， 14 例(47%) beta-blockers。预后：追踪46 个月，平均存活率为97%， 1例猝死，2例发生栓塞事件。平均 NYHA 分级从2.3±0.6 改善到1.4±0.4 (P=0.002). FS 无改变(15±6 to 17±5%, P=0.8)；在对32名无症状家族成员的筛查中，8例(25%)发现心室扩大和收缩功能受损。。
至今最大系列的报道中，44个月有48% 的病人死亡或心脏移植，而在患者的家族成员中可表现为扩张型心肌病而非LVNC
2.5 心尖气球样综合征[Apical ballooning syndrome(ABS)]
亦称为takotsubo 心肌病、或应激性心肌病
临床表现为急性快速发生的可逆性的左心室扩大和收缩功能不全， ECG酷似ST段抬高的急性心肌梗塞，但冠脉造影无冠状动脉病变。心理**是常见原因。
2006年意大利学者M.Gianni等对本病14项研究的复习表明：ABS约占STEMI患者的2%，大多数为绝经期后妇女。68%表现为胸痛、18%有气促，心源性休克(4.2%)和心室颤动(1.7%)均不常见；81.6%的病人ECG发现ST段抬高，64.3%有T波异常，32%出现Q波；心肌标志物轻度升高者约占86%，74.4%去甲肾上腺素浓度升高。典型病例入院时有左心室功能异常，平均LVEF 20%～49%，但数天至数周后，所有病人左心室功能戏剧性恢复。预后良好，住院死亡率1.1%，需心脏复苏者3.5%。
心肌病致病基因的作用部位
心肌病 发病过程中所累及的心肌蛋白可在细胞中的各个部位定位，细胞不同组成部分均可受累，包括肌纤维膜（sarcolemma），肌小节（sarcomere ），核膜，线粒体等。引发一种心肌病（如DCM）的致病基因，与引发其它种类心肌病（如HCM），以及其他遗传性疾病的突变基因相互之间重叠（见图1）
图1 心肌病的致病基因相互之间重叠
1995年WHO对心肌病的定义和分类是一大进步，近年来对心肌病分子遗传学的研究进展，使人们对过去认为病因不明的心肌疾病的遗传学有了更多了解。2004年，意大利G。 Thiene等提出: 应该对心肌病作分子遗传学的分类。AHA (2006)“心肌病当代定义与分类”： 建议分为遗传性、混合性、继发性心肌病
遗憾的是心脏病专家对之了解甚少。2002年I.M van Langen 等对荷兰所有的心脏病专科医生进行调查，每位分给5名HCM病人，要求对之作遗传学检查与处理。结果41%的医生不能提出任何关于HCM的遗传学建议（如家族筛查）；仅38%将病人转介给临床遗传学专家；极少数对患者作DNA检查；心脏科医生对自己遗传学知识的自我评价平均只有3.3~5.1分( 0~10分)。作者认为：荷兰心脏专科医生的遗传学知识和临床遗传学实践的水平不足，对病人的遗传学关注很差，因而需加强教育、制定指引、建立与临床遗传学医生的工作联系。并大力加强遗传学基因诊断，作好特发性与家族遗传性心肌病的鉴别
3 诊断学进展
超声心动图和心电图仍是最常用的可靠诊断工具
目前常用的影像技术(echocardiography, radionuclide imaging, X-ray, CT, or coronary angiography)确定心肌病的病因很困难, 因其特征有大量重叠。心肌活检虽然被作为金标准，但有限度(侵入性、取材部位、敏感性)
心血管磁共振显像(Cardiovascular magnetic resonance , CMR)具有非侵入性、高分辨率的特点，可与多种技术组合，如电影CMR(cine-CMR)可评价心脏形态和功能；首次通过造影剂增强显像(first-pass contrast-enhanced perfusion-CMR)可估计心肌灌注储备；延迟造影剂增强显像(delayed contrast enhanced CMR ,DE-CMR)可进行非侵入性组织特征的评价。因而具有更好的诊断价值。
如 缺血性心肌病与扩张性心肌病的鉴别一直是临床诊断难点，CMR对之有帮助：几乎所有缺血性心肌病 / 既往曾心肌梗死的病人都有心肌的高增强表现，而正常人或DCM患者中却没有或极少有心肌高增强表现。据Bello 等近年的研究，一组有充血性心力衰竭和相同程度收缩期功能异常(平均EF 26±11%)的病人中，100%的缺血性心肌病人有心肌高增强，而仅12%的DCM病人发现高增强。 认为在冠心病患者中确实总能发现心肌大块疤痕组织所致的心肌对比高增强存在，而在DCM病人中却罕见心肌高增强。
又如HCM病人的CMR除可见心腔缩小，心肌肥厚外；在心肌肥厚部位发现局灶性或播散性的高增强，特别是累及室间隔和RV游离壁，提示HCM
4 治疗学进展
目前仍然主要是对症处理。药物治疗更强调神经激素的阻断作用。非药物治疗异军突起：如 心室再同步化治疗( CRT )、 左心室辅助装置治疗( LVAD )、除颤起搏器治疗( ICD )、 室间隔酒精消融治疗( ASA )等。基因治疗尚在实验阶段而非应用阶段
4.1 ß 受体阻滞药：对无症状的HCM病人可延缓或逆转心室重构、减少猝死风险；对有呼吸困难、运动受限的合并心衰病人，可控制心衰；对有LVOT梗阻的病人，可缓解心绞痛、呼吸困难、头晕、和晕厥。
对DCM病人使用ß 受体阻滞药可使36个月死亡率和需接受心脏移植的风险下降约50%。同时可使合并心力衰竭的DCM病人的再住院率明显降低。Junsho Shigeyama et al(2005):
对17例日本DCM患者给以ß 受体阻滞药之前和之后4个月分别行右室心肌组织活检，检测I型和III型胶原（collagen Types I and III ,Col I / III） 、以及转化生长因子-ß1 (transforming growth factor-ß1 ,TGF-ß1)的表达，发现给药后LVEF(21%±7% vs 35%±9%)及心脏交感神经活性(53%±14% vs 42%±13%)明显改善，Col I/III,和TGF- ß1的表达均显著下降(P=0.02)。提示ß 受体阻滞药通过降低心脏交感神经活性，抑制TGF-B1，进而抑制Col I和III基因的表达，减少胶原合成，改善DCM的病程。
4.2 心力衰竭的心脏再同步化治疗[ cardiac resynchronization therapy ( CRT )]
CARE-HF 研究813 例 EF≤35%， QRS≥150 ms或 QRS 120-149 m合并UCG非同步证据，且NYHA III/IV 的CHF 病人，随机分为2组，药物治疗组和药物+CRT组；平均追踪36.4个月。结果CRT组全因死亡=101例（24.7%）；药物组全因死亡=154例（38.1%）
HR 0.60 ( 95%CI 0.47～0.77, P<0.0001)
Máximo Rivero-Ayerza等(2006)对5个研究2371例CHF病人作荟萃分析：1343例给以CRT治疗，1028例为对照组。结果表明：CRT与最佳药物治疗相比，显著降低全因死亡率29%(16.9 vs 20.7%)，心衰进展所致死亡率38%(6.7 vs 9.7%)，但对猝死无影响
4.3 心脏辅助装置 [ left ventricular assist devices (LVAD) ]
对于晚期DCM病人，LVAD可能提供帮助。在REMATCH试验之后, USA 的67个中心开始进行的永久性植入“the Thermo Cardio Systems ‘Heart Mate’”LVAD研究。全球30个生物工程学研究小组参与开发小型化的LVAD,以便为病人提供不需住院的、无限制的、高质量的生活方式。
此外心脏轴流泵（Intracardiac axial flow-pump support）也在研发中。2000~2004年，17例符合心脏移植标准的HF病人（12例DCM，4例缺血性心肌病，1例心肌淀粉样变）接受植入。术后全部存活，3例住院期死亡。14例术后3~8周(平均42天)出院，病人应用轴流泵 1~44个月，平均支持293天；1、2、和3年存活率分别为56%、47%和24%；4例早期因抗凝不足发生硬膜下出血 / 血栓，均存活；5例晚期死于电源连接故障、呼吸衰竭和心脏移植后；其余均无泵衰竭，生活质量均改善。比第一代的LVADS更安全有效，对于心衰的心肌病患者，持续I应用可缓解症状，提高生活质量，存活期可达4年
4.4 室间隔酒精消融（Alcohol septal ablation ，ASA ）
药物治疗无效的肥厚型梗阻性心肌病（ hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）可考虑下列治疗方法。
（I）外科心肌切除术
有症状且药物治疗无效的HOCM患者最初的治疗策略是外科心肌部分切除术，可缓解症状，降低压差，改变疾病进程。在有经验的中心，手术死亡率为0%-2%，发生完全性房室传导阻滞而需安置永久起搏器者约为2%。经10～13年随访，长期存活率为65～87%。多伦多医院长期研究显示：1年、5年、10年的存活率分别为98%、95%、和83%。
（II）室间隔化学消融治疗(ASA)
1995年Sigwart在HOCM病人的室间隔动脉内注射无水乙醇1～3ml行化学消融治疗，至今已有10年历史。目前90%以上药物无效的HOCM采用ASA。
国外对1996～2005年间发表的42项研究，2959例病人作系统回顾。平均年龄53.5岁，平均随访12.7个月。12个月后超声测量室间隔基底部厚度下降 13.9～20.9mm；左心室流出道压力阶差静息时下降15.8～ 65.3 mmHg；活动后降低 31.5～125.4mmHg；心功能分级降低 1.2～2.9级； 30天死亡率为1.5%， 晚期死亡率 0.5%( 0.0～9.3%)；心室颤动发生率 2.2%；A-VB需安置起搏器 10.5%；需外科手术切除者1.9%
ASA是一种有效的治疗法，但改善症状和血流动力学异常较手术慢且差，发生心律失常的几率较高，主要是难于精确定位可引起梗阻的心肌的靶血管，而不损伤附近的心肌
4.5 除颤起搏器（ICD）与药物治疗的比较
对国外7项高危病人随机对比研究的荟萃分析：与药物治疗相比，对于高危病人，安置ICD作一级预防可使2年死亡率的风险降低53%；如作为二级预防，可使死亡风险降低28%。这也是对HCM病人主张作基因筛选，早期发现尚无症状的高危家族成员，预防性使用ICD的理由之一。
4.6 细胞和基因治疗
骨髓干细胞移植治疗心力衰竭的DCM已初步形成操作规则，主要用肌原细胞培养、扩增后由导管注入心肌。虽然部分已进入Ⅱ期临床研究，但距临床常规应用还有很长的路。
用基因工程治疗心肌病目前尚在动物实验阶段
2007-05-18 08:02:30 2640 浏览
广州市第一人民医院 作者：李广镰 2007-3-28
1 定义与分型
1.1 定义：“伴心功能不全的心肌的疾病” –WHO（1995）
1.2 分型
1.2.1 WHO 1995：
原发性心肌病：
扩张型心肌病 ( DCM )
肥厚型心肌病 ( HCM )
限制型心肌病 ( RCM )
致心律失常型右室心肌病 ( ARVC )
未定型心肌病 ( LVNC，心尖气球综合征 )
继发性心肌病：缺血性 / 酒精性 / 围生期……
1.2.2 ACC/ESC：HCM专家共识文件（2003）
1.2.3 AHA：心肌病当代定义与分类（2006）- 建议分为遗传性、混合性、继发性心肌病
1.2.4 中华心血管病分会：心肌病的诊断与治疗建议（2007）- 分型基本同WHO
1.2.5 根据解剖结构与功能障碍的分类
1.2.5.1 心室扩大+ 收缩 功能障碍：
扩张型心肌病 (DCM)
左心室心肌致密化不全 (LVNC)
致心律失常右室心肌病 (ABVC)
缺血性心肌病 (ICM)
围生期心肌病 (PPCM )
酒精性心肌病
1.2.5.2 心腔正常或缩小+ 心室壁肥厚+ 舒张 功能障碍
肥厚型心肌病 (HCM)
限制性心肌病 (RCM)
心肌淀粉样变
Fabry disease
2 病因病理学研究的进展
原发性心肌病的遗传学研究：
- 致病基因的筛查与定位
- 致病基因的作用机制
- 致病基因的调控与基因治疗
继发性心肌病的感染/免疫学研究
- 病毒的分子检测
- 免疫介导的心肌损伤
- 抗体标志物的检测
2.1 扩张型心肌病（DCM）的病因学研究
以心室扩大和收缩功能障碍为特征。是心力衰竭的第三位发病原因：美国患病率 36.5 / 10万；中国阜外调查全国9个地区8080例，患病率为 19 / 10万
主要死因为心衰和心律失常，5年病死率15%~50%
是既有遗传因素又有非遗传因素引起的混合性心肌病
2.1.1 获得性( 非遗传性 )DCM
免疫和病毒感染( 柯萨奇B)是的最常见原因
免疫介导的心肌损害是重要病因及发病机理；抗心肌抗体如抗腺嘌呤核苷易位酶( ANT )抗体、抗β1受体抗体、抗肌球蛋白重链( MHC)抗体、和抗胆碱-2( M2)受体抗体等都被公认为是获得性DCM的免疫标志物
2.1.2 家族性( 遗传性)DCM
20%～35%的病例呈家族性发病或有基因突变。已发现26个染色**点与DCM有关，得到证实的有22个致病基因位点。
56%属常染色体显性遗传，主要与3个致病基因有关：不伴传导障碍者与心肌肌动蛋白基因( cardiac actin, 15q14 ) 、肌联蛋白基因(desmin, 2q31)有关；伴传导障碍的多由核纤层A/C基因(lamin A/C)突变所致。
常染色体隐性遗传占16%，预后不良
性连锁遗传占10%，多伴骨骼肌病变；致病基因为定位 Xp21的肌营养不良蛋白基因(dystrophin)、Xq28 tafazzin基因。
此外，β 肌球蛋白重链基因(beta myosin heavy chain , MYH7 ), 心脏肌钙蛋白基因 (c***2 ), phospholamban (PLN gene), and the cardio-specific exon of metavinculin (VCL gene)等也被认为是家族性DCM的致病基因
临床意义
国内外的研究表明：家族性病例与散发病例相比，发病年龄、确诊年龄、以及进展到死亡或心脏移植时的年龄都较轻，5年生存率也低。基因诊断可早期发现尚无临床症状的家族性病例，及早进行治疗( 安装起搏器 )。如2001年Y. Miyamoto等报告265例日本DCM病例，其中217例为散发病例，48例为家族性病例，发现desmin 基因的缺失突变 (Ile451Met) 虽然基因频率很低，但很可能是家族性DCM的遗传学病因，且发病年龄越轻，其心功能恶化的程度就比散发病例越严重。 2004年意大利学者A. Gavazzi 等对104例DCM病人的472例亲属进行筛查，发现26例(25%)病人为家族性发病，其中4例<20岁发病者快速恶化而需行紧急心脏移植；15例病人呈常染色体显性遗传，4例为线粒体DNA突变。新发现的23例家族病例中发生AF和需心脏移植的显著多于散发病例。 2006年S.Kärkkäinen等对芬兰18例家族性和72例散发性DCM病人的研究发现，5个无关家系中24例和1例散发DCM有核纤层蛋白基因(lamin A/C)突变，大多数病人有窦房结或房室结功能异常，多需植入起搏器；7例(28%)基因变异者猝死或需心脏移植。提示lamin A/C基因-尤其是S143P位点-突变预示DCM病人的传导系统病变。 杨英珍(中华心血管病杂志 2007；35：3）对1979年~2006年国内发表的有关家族性DCM的文献作荟萃分析，共43个家系。国人家族性DCM约占DCM的4.56%，1/3以上的先证者有猝死家族史，发病年龄较轻；家族性病例与散发病例相比，发病年龄、确诊年龄、进展到死亡或心脏移植时的年龄都较轻，5年生存率也低
2.2 HCM 的遗传学研究
HCM是一类影响心脏肌节蛋白代谢，导致后负荷不升高情况下心肌肥厚和重新排列，最终引起猝死的遗传性疾病。
HCM是最常见的遗传性心脏疾病，55%的病例发病呈家族聚集性，大多数呈常染色体显性遗传。ACC/ESC (2003)报道成人患病率为1/ 500；中国阜外医院8080例调查：患病率约0.18%，全国约有100万HCM患者；张寄南(2007): 1985年~1995年南京市两次心肌病调查105万人结果，HCM的发病率为1.5/10万
HCM是儿童和青少年心源性猝死的最常见病因：患者存在发生恶性室性快速性心律失常的倾向，易于发生心脏性猝死。常有以下高危因素：晕厥史、心脏性猝死家族史、心跳骤停生还史、非持续性室速和对运动的异常血压反应
HCM是一种基因多态性疾病，某些基因型能够预测预后。75%是由于编码肌小节结构蛋白的基因突变所致。已被鉴定出18个致病基因，约400个位点突变。50%~85%的患者源自三种心肌肌节蛋白基因的突变：ß -肌球蛋白重链基因(ß-myosin heavy chain,MYH)，肌钙蛋白T基因(cardiac troponinT genes，c***)，肌球蛋白结合蛋白-C基因(myosin-binding protein C, MYBPC )。此外还有肌球蛋白轻链基因1和2 (myosin light chain 1 and 2),肌动蛋白基因(cardiac -actin ), titin and mitochondrial DNA.
国内报道汉族人中至少有6个基因变异与HCM发病相关，检出HCM基因突变频率较高的是MYH7和MYBPC。 刘晓曼等(2007)对76例无关的HCM病人作基因组研究，发现1例MYBPC3异常，并由此检测出其女儿亦带有异常MYBPC.
基因突变首先是损害心脏功能，继而**各种生长因子产生，并诱导继发的心肌肥厚和纤维化。早期诊断并早期干预可避免心源性猝死。
2.3 致心律失常性右室心肌病[arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC)]
1977年Fontaine等首先描述。表现为右室的结构和功能不全，右室壁为脂肪和纤维组织代替。患病率0.02%～0.1%，男女比率 2.7 : 1。
30%～50%为家族性发病。突变基因包括心肌雷诺丁受体基因( Ryanding receptor-2, RYR-2), desmoplakin ( ARVC8 ), 盘状球蛋白( plakorlobin, Naxos ), plakophilin( ARVC9 )以及β型转化生长因子( TGF β-3, ARVC1 )等。
2006年英国P.Syrris等报道在86例ARVC患者和9例亲属中发现desmoglein-2 (DSG2)基因突变， 估计家族成员中外显率为58%~75%。基因携带者中66%有右室受累，25%累及左心室，26%表现为典型的右胸导联T波倒置，虽然仅8%有持续性RV心律失常，66%有猝死的家族史。 L.Antoniades等2006年检测塞浦路斯187例病人，新发现4例 plakophilin-2 (PKP2)显性突变和12例plakoglobin (JUP)隐性突变。经长达21年(平均8.5年)的随访，22例PkP2携带者中的16例，以及全部26例JUP的携带者发生临床诊断的ARVC，年龄最小为13岁。国内浦介麟等(2007)报道31例， 28（93%）例表现头晕和心悸，13例(42%)有晕厥发作；ECG全部表现胸前导联T倒，26例QRS≥110ms，31例纪录到室速；UCG检查28例右室扩大。射频消融14例，18个月复发6例。药物治疗17例(7例加ICD)，36个月复发11例，猝死1例。三维***下进行消融合ICD植入是治疗的选择
2.4 左心室心肌致密化不全[left ventricular non-compaction( LVNC )]
在正常胚胎发育的第32天，原始心室心尖区开始生发心内肌小梁，经过重吸收和重构过程，于第72天完成致密化过程。如这一过程失败，则引起LVNC
儿童病例多呈家族性，与 Xq 28染色体上的G4.5基因突变有关、也有报道指与RKPB12、11p15、LMNA突变有关；成年人多因心力衰竭就诊。诊断主要靠超声心动图：可见左心室扩大，受累心室壁分两层：心外膜层薄而致密，呈均匀低回声；心内膜层厚而不致密、肌小梁粗大、小梁间有与左心室沟通的充满血液的深陷隐窝，呈网络化强回声。主要累及心尖部、心室侧壁和下壁
2004年R.T.Murphy等分析1992~2002年10年期间英国发现的45例LVNC患者(平均37岁)。临床表现：28例(62%)发现时有气促，41例(91%)有ECG异常（包括 LBBB，ST段改变，病理Q ，T波倒置），30例(66%) 左心室扩大和收缩功能障碍［心室短缩率(FS=LVED-LVSD/ LVED x 100)<25%］;9例(20%) 24h Holter发现非持续性室速。治疗： 18 例(60%) 长期抗凝，27例(90%)ACE-I / ARB， 14 例(47%) beta-blockers。预后：追踪46 个月，平均存活率为97%， 1例猝死，2例发生栓塞事件。平均 NYHA 分级从2.3±0.6 改善到1.4±0.4 (P=0.002). FS 无改变(15±6 to 17±5%, P=0.8)；在对32名无症状家族成员的筛查中，8例(25%)发现心室扩大和收缩功能受损。。
至今最大系列的报道中，44个月有48% 的病人死亡或心脏移植，而在患者的家族成员中可表现为扩张型心肌病而非LVNC
2.5 心尖气球样综合征[Apical ballooning syndrome(ABS)]
亦称为takotsubo 心肌病、或应激性心肌病
临床表现为急性快速发生的可逆性的左心室扩大和收缩功能不全， ECG酷似ST段抬高的急性心肌梗塞，但冠脉造影无冠状动脉病变。心理**是常见原因。
2006年意大利学者M.Gianni等对本病14项研究的复习表明：ABS约占STEMI患者的2%，大多数为绝经期后妇女。68%表现为胸痛、18%有气促，心源性休克(4.2%)和心室颤动(1.7%)均不常见；81.6%的病人ECG发现ST段抬高，64.3%有T波异常，32%出现Q波；心肌标志物轻度升高者约占86%，74.4%去甲肾上腺素浓度升高。典型病例入院时有左心室功能异常，平均LVEF 20%～49%，但数天至数周后，所有病人左心室功能戏剧性恢复。预后良好，住院死亡率1.1%，需心脏复苏者3.5%。
心肌病致病基因的作用部位
心肌病 发病过程中所累及的心肌蛋白可在细胞中的各个部位定位，细胞不同组成部分均可受累，包括肌纤维膜（sarcolemma），肌小节（sarcomere ），核膜，线粒体等。引发一种心肌病（如DCM）的致病基因，与引发其它种类心肌病（如HCM），以及其他遗传性疾病的突变基因相互之间重叠（见图1）
图1 心肌病的致病基因相互之间重叠
1995年WHO对心肌病的定义和分类是一大进步，近年来对心肌病分子遗传学的研究进展，使人们对过去认为病因不明的心肌疾病的遗传学有了更多了解。2004年，意大利G。 Thiene等提出: 应该对心肌病作分子遗传学的分类。AHA (2006)“心肌病当代定义与分类”： 建议分为遗传性、混合性、继发性心肌病
遗憾的是心脏病专家对之了解甚少。2002年I.M van Langen 等对荷兰所有的心脏病专科医生进行调查，每位分给5名HCM病人，要求对之作遗传学检查与处理。结果41%的医生不能提出任何关于HCM的遗传学建议（如家族筛查）；仅38%将病人转介给临床遗传学专家；极少数对患者作DNA检查；心脏科医生对自己遗传学知识的自我评价平均只有3.3~5.1分( 0~10分)。作者认为：荷兰心脏专科医生的遗传学知识和临床遗传学实践的水平不足，对病人的遗传学关注很差，因而需加强教育、制定指引、建立与临床遗传学医生的工作联系。并大力加强遗传学基因诊断，作好特发性与家族遗传性心肌病的鉴别
3 诊断学进展
超声心动图和心电图仍是最常用的可靠诊断工具
目前常用的影像技术(echocardiography, radionuclide imaging, X-ray, CT, or coronary angiography)确定心肌病的病因很困难, 因其特征有大量重叠。心肌活检虽然被作为金标准，但有限度(侵入性、取材部位、敏感性)
心血管磁共振显像(Cardiovascular magnetic resonance , CMR)具有非侵入性、高分辨率的特点，可与多种技术组合，如电影CMR(cine-CMR)可评价心脏形态和功能；首次通过造影剂增强显像(first-pass contrast-enhanced perfusion-CMR)可估计心肌灌注储备；延迟造影剂增强显像(delayed contrast enhanced CMR ,DE-CMR)可进行非侵入性组织特征的评价。因而具有更好的诊断价值。
如 缺血性心肌病与扩张性心肌病的鉴别一直是临床诊断难点，CMR对之有帮助：几乎所有缺血性心肌病 / 既往曾心肌梗死的病人都有心肌的高增强表现，而正常人或DCM患者中却没有或极少有心肌高增强表现。据Bello 等近年的研究，一组有充血性心力衰竭和相同程度收缩期功能异常(平均EF 26±11%)的病人中，100%的缺血性心肌病人有心肌高增强，而仅12%的DCM病人发现高增强。 认为在冠心病患者中确实总能发现心肌大块疤痕组织所致的心肌对比高增强存在，而在DCM病人中却罕见心肌高增强。
又如HCM病人的CMR除可见心腔缩小，心肌肥厚外；在心肌肥厚部位发现局灶性或播散性的高增强，特别是累及室间隔和RV游离壁，提示HCM
4 治疗学进展
目前仍然主要是对症处理。药物治疗更强调神经激素的阻断作用。非药物治疗异军突起：如 心室再同步化治疗( CRT )、 左心室辅助装置治疗( LVAD )、除颤起搏器治疗( ICD )、 室间隔酒精消融治疗( ASA )等。基因治疗尚在实验阶段而非应用阶段
4.1 ß 受体阻滞药：对无症状的HCM病人可延缓或逆转心室重构、减少猝死风险；对有呼吸困难、运动受限的合并心衰病人，可控制心衰；对有LVOT梗阻的病人，可缓解心绞痛、呼吸困难、头晕、和晕厥。
对DCM病人使用ß 受体阻滞药可使36个月死亡率和需接受心脏移植的风险下降约50%。同时可使合并心力衰竭的DCM病人的再住院率明显降低。Junsho Shigeyama et al(2005):
对17例日本DCM患者给以ß 受体阻滞药之前和之后4个月分别行右室心肌组织活检，检测I型和III型胶原（collagen Types I and III ,Col I / III） 、以及转化生长因子-ß1 (transforming growth factor-ß1 ,TGF-ß1)的表达，发现给药后LVEF(21%±7% vs 35%±9%)及心脏交感神经活性(53%±14% vs 42%±13%)明显改善，Col I/III,和TGF- ß1的表达均显著下降(P=0.02)。提示ß 受体阻滞药通过降低心脏交感神经活性，抑制TGF-B1，进而抑制Col I和III基因的表达，减少胶原合成，改善DCM的病程。
4.2 心力衰竭的心脏再同步化治疗[ cardiac resynchronization therapy ( CRT )]
CARE-HF 研究813 例 EF≤35%， QRS≥150 ms或 QRS 120-149 m合并UCG非同步证据，且NYHA III/IV 的CHF 病人，随机分为2组，药物治疗组和药物+CRT组；平均追踪36.4个月。结果CRT组全因死亡=101例（24.7%）；药物组全因死亡=154例（38.1%）
HR 0.60 ( 95%CI 0.47～0.77, P<0.0001)
Máximo Rivero-Ayerza等(2006)对5个研究2371例CHF病人作荟萃分析：1343例给以CRT治疗，1028例为对照组。结果表明：CRT与最佳药物治疗相比，显著降低全因死亡率29%(16.9 vs 20.7%)，心衰进展所致死亡率38%(6.7 vs 9.7%)，但对猝死无影响
4.3 心脏辅助装置 [ left ventricular assist devices (LVAD) ]
对于晚期DCM病人，LVAD可能提供帮助。在REMATCH试验之后, USA 的67个中心开始进行的永久性植入“the Thermo Cardio Systems ‘Heart Mate’”LVAD研究。全球30个生物工程学研究小组参与开发小型化的LVAD,以便为病人提供不需住院的、无限制的、高质量的生活方式。
此外心脏轴流泵（Intracardiac axial flow-pump support）也在研发中。2000~2004年，17例符合心脏移植标准的HF病人（12例DCM，4例缺血性心肌病，1例心肌淀粉样变）接受植入。术后全部存活，3例住院期死亡。14例术后3~8周(平均42天)出院，病人应用轴流泵 1~44个月，平均支持293天；1、2、和3年存活率分别为56%、47%和24%；4例早期因抗凝不足发生硬膜下出血 / 血栓，均存活；5例晚期死于电源连接故障、呼吸衰竭和心脏移植后；其余均无泵衰竭，生活质量均改善。比第一代的LVADS更安全有效，对于心衰的心肌病患者，持续I应用可缓解症状，提高生活质量，存活期可达4年
4.4 室间隔酒精消融（Alcohol septal ablation ，ASA ）
药物治疗无效的肥厚型梗阻性心肌病（ hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）可考虑下列治疗方法。
（I）外科心肌切除术
有症状且药物治疗无效的HOCM患者最初的治疗策略是外科心肌部分切除术，可缓解症状，降低压差，改变疾病进程。在有经验的中心，手术死亡率为0%-2%，发生完全性房室传导阻滞而需安置永久起搏器者约为2%。经10～13年随访，长期存活率为65～87%。多伦多医院长期研究显示：1年、5年、10年的存活率分别为98%、95%、和83%。
（II）室间隔化学消融治疗(ASA)
1995年Sigwart在HOCM病人的室间隔动脉内注射无水乙醇1～3ml行化学消融治疗，至今已有10年历史。目前90%以上药物无效的HOCM采用ASA。
国外对1996～2005年间发表的42项研究，2959例病人作系统回顾。平均年龄53.5岁，平均随访12.7个月。12个月后超声测量室间隔基底部厚度下降 13.9～20.9mm；左心室流出道压力阶差静息时下降15.8～ 65.3 mmHg；活动后降低 31.5～125.4mmHg；心功能分级降低 1.2～2.9级； 30天死亡率为1.5%， 晚期死亡率 0.5%( 0.0～9.3%)；心室颤动发生率 2.2%；A-VB需安置起搏器 10.5%；需外科手术切除者1.9%
ASA是一种有效的治疗法，但改善症状和血流动力学异常较手术慢且差，发生心律失常的几率较高，主要是难于精确定位可引起梗阻的心肌的靶血管，而不损伤附近的心肌
4.5 除颤起搏器（ICD）与药物治疗的比较
对国外7项高危病人随机对比研究的荟萃分析：与药物治疗相比，对于高危病人，安置ICD作一级预防可使2年死亡率的风险降低53%；如作为二级预防，可使死亡风险降低28%。这也是对HCM病人主张作基因筛选，早期发现尚无症状的高危家族成员，预防性使用ICD的理由之一。
4.6 细胞和基因治疗
骨髓干细胞移植治疗心力衰竭的DCM已初步形成操作规则，主要用肌原细胞培养、扩增后由导管注入心肌。虽然部分已进入Ⅱ期临床研究，但距临床常规应用还有很长的路。
用基因工程治疗心肌病目前尚在动物实验阶段
