中剂量阿糖胞苷致惊厥1例

主诉

女8岁
主因“急性淋巴细胞白血病2年强化治疗”于2012年9月25日入院。

现病史

前期在外院经VMLP（长春新碱＋米托蒽醌＋左旋门冬酰胺酶＋**）方案诱导缓解，CAM（环磷酰胺＋阿糖胞苷＋6巯基嘌呤）方案巩固治疗。后来我院按卫计委2010版“儿童急性淋巴细胞白血病临床路径”，HDMTX（大剂量甲氨蝶呤），COAD（环磷酰胺＋长春新碱＋阿糖胞苷＋**）、CVDP（环磷酰胺＋长春新碱＋柔红霉素＋**）、CPAP（环磷酰胺＋长春新碱＋阿糖胞苷＋**）、VDLD（长春新碱＋柔红霉素＋左旋门冬酰胺酶＋**）等方案序贯化疗，并按路径给予腰椎穿刺术联合鞘内化疗预防中枢神经系统白血病，过程顺利，无严重不良事件发生。

查体

体重30kg，体表面积约10m2。

辅助检查

2013年9月30日流式细胞术检测骨髓微小残留病（MRD）结果：获取20万个细胞，MDR细胞占总有核细胞2.39％，提示MRD阳性。

诊治经过

10月2日予VDLP（长春新碱＋柔红霉素＋左旋门冬酰胺酶＋**）方案化疗，同时给予鞘内化疗（甲氨蝶呤125mg＋阿糖胞苷35mg＋**5mg），测颅内压170mmH2O，脑脊液常规、生化未见异常。三周后外周血白细胞计数恢复至3.15×109/L，继予CAM方案加强化疗：环磷酰胺（CTX）700mg，d1；阿糖胞苷（AraC）600mg/次，q12h，d24；6巯基嘌呤（6MP）40mg，d17考虑不除外AraC所致药物热，予退热药物治疗后体温下降，继续化疗，第三次AraC于10：00至13：00顺利输注，输注后3h45min（16：45）患儿突然出现抽搐，持续约1min，当时无发热，**人中并予**5mg静推后停止抽搐，17：30行头颅ＣＴ检查结果未见明显异常，停用第四次AraC。患儿持续意识恍惚，烦躁不安，语无伦次，答非所问，肌肉震颤，时有躁动及恶心呕吐，给予20％甘露醇100ml快速静滴，氯丙嗪、异丙嗪各125mg）开始患儿间断出现发热，体温38～38.5℃，无汗，无抽搐，予退热药治疗后症状缓解。至29日晨起患儿清醒，病情平稳，期间始终未使用抗生素，其后未再出现发热及抽搐等症状。

【讨论】 AraC是治疗儿童急性白血病的主要药物之一，本品为主要作用于细胞有丝分裂Ｓ期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细DNA的合成，干扰细胞的增殖，与其他类型的抗代谢药无交叉耐药性。其副作用主要是骨髓抑制，胃肠道反应。中、大剂量AraC应用常见合并感染、药物热、皮疹、口腔炎和结膜炎等不良反应。查询中国知网国内文献仅见１例致惊厥抽搐报道，该例患儿首次应用COAP方案后第二天出现高热，第三天出现皮肤淡红色丘疹，未见惊厥；第二疗COAP方案第二天亦出现高热、皮疹，发热后约16小时出现惊厥，对症处理后好转，其后停用AraC未再发作。近年来在儿童急性淋巴细胞白血病经诱导治疗获完全缓解（CR）的早期，及时进行大剂量AraC（HDAraC）强化治疗，显著提高其长期临床CR率和临床治愈率。但毒性反应也随着其剂量的增大而增加。其神经系统毒性为剂量限制性，AraC累积剂量小于24g/m2时，可无神经毒性表现，而其累积剂量达到48g/m2时，神经系统毒性不可逆且有生命危险。HDAraC治疗时其血药浓度可从常规剂量时的0.5μmol/L增加至100μmol/L，且AraC易透过血脑屏障，静脉给药其脑脊液中药物浓度为血浆中的40％，而脑脊液中缺乏脱氨酶，HDAraC治疗时其AraC活性代谢产物AraCTP在脑脊液中水平可持续24h。中枢神经系统毒性反应可表现为头痛、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大脑症状和（或）表现为眼球震颤、轮替运动、共济失调等小脑症状。本例病例无白血病中枢浸润症状及体征，CT检查无颅内疾病，抽搐前不发热，且未查及明显感染体征，可排除感染所致，故高度怀疑为AraC不良反应。该患儿前期化疗多次使用过AraC，本次使用剂量较前增加，但仍在中剂量（0.5～1.0g/m2·次，q12h）范围，AraC累积剂量未超过6g/m2，与文献报道大于24g/m2累积用量易出现神经毒性的用量差距较大。本科室其他患儿同时使用未出现类似现象，故考虑亦与药物个体差异有关。提示临床在应用AraC时，选择适宜的剂量和及时作出诊断是防止严重中枢神经系统不良反应的关键，一般及时停药并予对症治疗后症状可消失。